chuka_lis (chuka_lis) wrote,
chuka_lis
chuka_lis

Неудача нафамостата

В клиническом испытании проверили как работает  препарат нафамостат для лечения осложненного ковида (когда есть пневмония). Опытной группе пациентов в рандомизированном  контролируемом трейле  вводили преапарт внутривенно, а второй группе ( сходной по возрасту, полу, тяжести ковида (нужна кислородная поддержка и "матовое стекло") и хроническим болезням), контрольной, было предложено "обычное"  в таких случаях симптоматическое лечение.
Выбор пал на нафамостат как препарат от ковида, тк он является антикоагулянтом,  ингибитором сериновой протеазы (transmembrane  protease  serine  2  (TMPRSS2), и потенциально обладает противовирусным эфектом, включая от коронавируса САРС2. Во всяком случае " в пробирке" он показывал заметный эффект.
Увы, надежы на него не поправдались.
У группы больных, которая получала лечение препаратом (continuous  infusion  at  a  dose  of  0.2  mg/kg/hr  through  a  dedicated  intravenous  cannula), в течении 7 дней, некоторые покзатели были хуже, чем при "стандартном лечении".
Наблюдалось больше ковидных осложнений (78% вс 57% в контроле). Один пациент из опытной группы во время лечения получил легочную тромбоэмболию, другой ишемический инстульт. Опытная группа  имела дольшее время пребывания  в госпитале, и ей нужно было больше дней на кислороде (+2 дня).
Был выше уровень креатинина, Д-димера, очень высокие уровни калия в крови.. Воспалителные маркеры, иммуно-клеточные нарушения, уровни вируса были  примерно одинаковые. Несмотря на продемонстрированные (по сравнению с контролем) антифибринолитические свойства,  тромбоэласометрия не показала антикоагуляционного эффекта у пациентов при лечении ковида нафамостатом. Потому авторы склоняются к мысли, что препарат скорее сработал как про-тромботик (хотя уровни антитромбина и протеина С были выше у тех кто лечился нафамостатом).
Фармакокинетика показала что в крови ковидных больных препарат очень быстро деградирует на нерабочие компоненты.
И в опытной и  в контрольной группе умерло от ковида в госпитале по 3 пациента.
Так что, согласно выводам исследователей- у госпитализивраонных с ковидным пневмонитов пациентов нафамостат не показал ни противовоспалительной, ни антивирусной (показатели вирусной нагурзки вобоих группах не отличались, одинаково снижаясь за веремя лечения в госпитале), ни антикоагулятной активности, и продемонстрировал побочки (гиперкалиемия).

Data is reported from 42 patients, 21 of which were randomly assigned to receive intravenous Nafamostat. The Nafamostat group developed significantly higher plasma creatinine levels, more adverse events and a lower number of oxygen free days. There were no other statistically significant differences in the primary or secondary endpoints between Nafamostat and SoC. PK data demonstrated that intravenous Nafamostat was rapidly broken down to inactive metabolites. We observed an antifibrinolytic profile, and no significant anticoagulant effects in thromboelastometry. Participants in the Nafamostat group had higher D Dimers compared to SoC. There were no differences in cytokine profile and immune cell phenotype and viral loads between the groups. Conclusion In hospitalised patients with COVID-19, we did not observe evidence of anti-inflammatory, anticoagulant or antiviral activity with intravenous Nafamostat. Given the number of negative trials with repurposed drugs, our experimental medicine trial highlights the value of PK/PD studies prior to selecting drugs for efficacy trials. Given the mechanism of action, further evaluation of Nafamostat delivered via a different route may be warranted. This trial demonstrates the importance of experimental trials in new disease entities such as COVID-19 prior to selecting drugs for larger trials.
Nafamostat   was   delivered   at   its   recommended   dose   for   its   licenced   indication.   Intravenous   Nafamostat  treatment  compared  to  SoC  produced  more  AEs  without  any  evidence  of  beneficial  effects. Intravenous Nafamostat had an unfavourable PK profile when used in patients with COVID-19. Compound screens have revealed that Nafamostat is one of the most potent inhibitors of SARS-CoV-2 viral entry into lung epithelial cells, with a greater than 600-fold potency over other antivirals [14]. As  Nafamostat  has  anticoagulant  and  anti-inflammatory  effects,  the  combination  of  these  properties  has led to intravenous Nafamostat being promoted as a promising therapeutic for COVID-19
Thus, to assess safety and PK of intravenous Nafamostat, we performed an incisive experimental medicine clinical trial in a small cohort of hospitalised patients with COVID-19 pneumonitis. In this cohort whilst there were no SAEs, there were a larger number of AEs within the  intravenous  Nafamostat  treatment  group  and  patients  required  oxygen  for  longer.  The  treatment  course was discontinued early in 29% of patients indicating poor tolerability. We observed six cases of moderate hyperkalaemia in the intravenous Nafamostat arm, which prompted the end of treatment. Hyperkalaemia  is  a  well  described  and  widely  reported  side  effect  of  intravenous  Nafamostat  owing  to  the  effect  of  the  metabolites  on  sodium  conductance  in  the  renal  cortical  collecting  duct,  thereby  impairing  urinary  potassium  excretion  [18].  Notably,  significantly  higher  creatinine  levels  were  observed for patients randomised to intravenous Nafamostat compared to SoC.
Intravenous Nafamostat demonstrated a poor PK profile with undetectable levels in most patients with COVID-19  pneumonitis.  Chemically,  Nafamostat  is  an  ester  conjugate  of  p-guanidinobenzoic  acid  (GBA)  and  6-amidino-2-naphthol.  The  ester  site  is  described  as  the  “reaction  centre”  as  well  as  the  site for the catabolic changes. Nafamostat has been reported to inhibit the activity of TMPRSS2 with an  IC50  of  between  5-55nM[7].  It  is  known  that  the  plasma  half-life  (t1/2)  of  Nafamostat  is  short  -  between  23.1min  and  1.84hr[19]  and  thus  a  continuous  infusion  is  required  to  achieve  a  steady-state  concentration  sufficient  to  inhibit  therapeutic  targets.  In  this  trial  we  used  a  dose  of  0.2mg/kg/hr  which  is  the  current  clinically  licensed  dose  of  Nafamostat  for  DIC  and  pancreatitis  in  Japan.  The half-maximal  inhibitory  concentration  (IC50)  of  Nafamostat  in  preventing  infection  of  alveolar  epithelial   cells   by   SARS-CoV-2   is   in   the   range   of   5-10   nM[20].   The   steady-state   plasma   concentrations  of  Nafamostat  when  infused  to  patients  with  DIC  at  0.1  mg/kg/hr  or  0.2  mg/kg/h  is  reported to be between 14-130 ng/mL, which exceeds the IC50 for TMPRSS2. PK analysis shows that with the exception of two patients, negligible levels of Nafamostat was circulating when administered by continuous intravenous infusion in COVID-19 patients. Detectable levels of the metabolite support a rapid breakdown in vivo.
A  potential  method  to  observe  hypercoagulability  in  COVID-19  is  TEM.  It  provides  measurements of clot formation, clot strength and clot lysis by recording the elasticity of a blood clot from the formation of fibrin for a standardised period of time. Exploratory studies examining the use of  TEM  in  COVID-19  have  confirmed  hypercoagulable  profiles  with  derangement  of  fibrinogen  and  platelet  function  [28].  This  was  supported  by  the  data  we  observed.  In  most  patients  receiving  intravenous  Nafamostat,  little  or  no  anticoagulant  effect  was  evident,  however  an  antifibrinolytic  effect  was  observed.  The  antifibrinolytic  effect  could  potentially  have  a  procoagulant  effect,  though  the  size  of  the  effect  was  small  compared  to  that  seen  when  an  antifibrinolytic  drug  such  as  tranexamic acid is given
In  summary,  intravenous  Nafamostat did not influence the rate of change in any immune or inflammatory parameters showing measurable alterations during the time on trial.  In  conclusion,  treatment  of  patients  hospitalised  with  COVID-19  using  continuous  intravenous  Nafamostat  was  poorly  tolerated,  demonstrating  more  AEs  than  the  SoC  group
Tags: коронавирус, лекарство, статьи
Subscribe

  • "С приветом" из Техаса

    Техасский губернатор ратует за то, чтоб запретить аборты, и за то, чтоб прививки (любые) не были обязательными, по закону. При том, что, с моей…

  • Возвращаясь к molnupiravir

    Молнупиравир собираются пропихнуть на рынок по быстренькому- тк это " первая работающая таблетка от ковида!". Раз таблетка, значит можно…

  • Время асбурда

    Люди уже адаптировались к пандемии ковида, и похоже, считают, что сделали все что могли, и что "все под контролем". Ну да, человек…

  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 4 comments