chuka_lis (chuka_lis) wrote,
chuka_lis
chuka_lis

Макрофаги при ковиде

Исследование на макаках показало, что, хотя они и не болеют так тяжело, как люди, но некоторые ответы на вопросы, как оно происходит при болезни в организме, помогают найти.
Вышел препринт, который показывает- что лидирующую роль в цитокиновый и воспалительный  ответ в легких при ковиде играют именно макрофаги. При этом, они могут и заражаться коронавирусом (некоторые их популяции, чрезмерно экспрессирующие АСЕ2 рецепторы). Макрофаги обнаруживаются в очаге инфекции - в большом количестве, и, преимущественно, "не местные".
Однако, быстрый и слаженный интерфероновый ответ - то есть врожденный  иммунитет- именно помогает справиться с инфекцией, а не утяжеляет ее, согласно выводам авторов.
С другой стороны, у  меня после статьи оcтались вопросы. В БАЖ присутствовали макрофаги, которые были заражены коронавирусом. Это у макак, которые, в принципе, болели легко.
Причем, это не те макрофаги, которые там встречались до инфекции. Те, что доминировали раньше -исчезли во время болезни, и их популяция так и не восстановилась в конце, после выздоровления. Боевые потери? Не понятно. А те, что заражались-они и сами прибыли по интерфероновому сигналу, и вырабатывали интерферон в ответ на заражение. Хоть и несколько разлаженно. Но то, что интерферона стало больше, и помогло вылечиться макакам. Авторы ограничились тем, что сослались- вот, есть данные других ученых, что заражения макрофагов- абортивные  Сами  этот вопрос не разбирали. Эх.
Так вот- что произошло с этими зараженными макрофагами.. куда они делись, после "победы", вместе с вирусом или без? Когда их смотрели под микроскопом во время инфекции- они были с вирусными частицами. А потом их "не стало" (в БАЖ).
Возможен ли вариант, что эти макрофаги, которые наводняли легкие во время инфекции, и заразились- могут обусловить "чувствительность" и неадекватность реакции при послеюущем заражении (если разошлись по другим местам, и остались живы (абортировали вирус, или вместе с ним)? Их там не было до инфекции, их там не стало после инфекции.. во время которой они составляли 50-70% всех макрофагов, и их ответ был "разрегулированным", и в них был вирус... А дальше?
Опять мое недовольство- ну почему, почему по той же схеме не проверить остальные звенья иммунитета, заодно, вот разобрали про клетки, их рецепторы-транскриптомы, и совершенно нет данных по антителам и уровням цитокинов...
Разве что будет еще статья. Ведь раз  животных заразили- разумно рассмотреть вообще все, что можно.

We performed longitudinal single-cell RNA sequencing of bronchoalveolar lavage (BAL) cell suspensions from adult rhesus macaques infected with SARS-CoV-2 (n=6) to delineate the early dynamics of immune cells changes. The bronchoalveolar compartment exhibited dynamic changes in transcriptional landscape 3 days post- SARS-CoV-2-infection (3dpi) (peak viremia), relative to 14-17dpi (recovery phase) and pre-infection (baseline). We observed the accumulation of distinct populations of both macrophages and T-lymphocytes expressing strong interferon-driven inflammatory gene signature at 3dpi. Type I IFN response was highly induced in the plasmacytoid dendritic cells. The presence of a distinct HLADR+CD68+CD163+SIGLEC1+ macrophage population exhibiting higher angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) expression was also observed. These macrophages were significantly recruited to the lungs of macaques at 3dpi and harbored SARS-CoV-2, while expressing a strong interferon-driven innate anti-viral gene signature. The accumulation of these responses correlated with decline in viremia and recovery. The recruitment of a myeloid cell-mediated Type I IFN response is associated with the rapid clearance of SARS-CoV-2 infection in macaques.

SARS-CoV-2 infection in CD169+ macrophages has been reported in COVID-19. To  validate our findings of SARS-CoV-2 infection in CD169+ macrophages, lung tissues from  rhesus macaques following SARS CoV-2 infection and healthy controls were stained for CD68, ACE2, SIGLEC1, MX1, MX2, ISG15, Complement component 1q (C1q) and SARS CoV-2 nucleocapsid antibody. Lung macrophages expressing SIGLEC1/CD169 were enriched and expressed high levels of ACE2 at 3dpi ). Another independent 239 study has established that human macrophages and monocytes can be infected by SARS-CoV-240 2 but that the infection is abortive. The macrophage population was further studied for  detecting IFN responsive elements: MX1 , MX2 , ISG15 and viral antigens and were found to be abundantly harboring  SARS-CoV-2 in vivo as shown by multicolor confocal staining for SARS-CoV-2  Nucleocapsid/Spike protein in lung sections. MX1/MX2/ISG15 staining with viral antigen clarifiedthat the IFN-responsive signature was mostly restricted to macrophages harboring SARS-CoV- 2, confirming an early IFN-driven innate immune response in lung macrophages. Mac_FOS cluster was abundant in BAL at baseline and constituted ~40-50% of myeloid cells. However, this cluster was depleted at 3dpi and not restored at the endpoint tested. Mac_FOS  expressed high CXCL8 expression along with FOS, FOSB, NFKBIA, NFKBIZ AHR, lysozyme  (LYZ) and CD69.

A thorough understanding of the host inflammatory responses during SARS-CoV-2 infection is  needed both the identification of correlates of protection versus pathology. Such information is  also critical in order to identify pathways which can be precisely modulated to limit inflammation  without affecting protective mechanisms. Recognition of viral infections by innate immune  sensors activates both the Type I and Type III IFN responses. Elevated levels of IFNs have  been reported to correlate with and contribute to severe COVID-19 . It is possible that  severe infection drives an uncontrolled expression of the Type I IFN response leading to  pathology instead of viral containment. However, inborn errors of Type I IFN in COVID-19 patients have been associated with life threatening conditions . Similar life threatening   manifestation of COVID-19 has also been attributed to patients having autoantibodies against   type I IFNs . It is possible that delayed or inadequate IFN responses lead to inflammation mediated damage during later phases of disease. Increased induction of early Type I IFN   signaling pathways in SARS-CoV-2 infected macaques suggest a role for IFN signaling in  protection rather than disease progression4. This is further supported by the increased induction  of Type I IFN signaling in the cohort of young relative to geriatric macaques5, suggesting that  IFN induction may be compromised in older or immunocompromised hosts . Thus, it is not   fully clear if Type I IFNs are protective or pathological in COVID-19 . This is an important  paradox to resolve, as it could lead to better therapeutic approaches for COVID-19 as well as  for long-term persistent COVID-19 sequelae. Elegant approaches are available to modulate the  signaling of this pathway in macaques . Our studies lay the foundation of Type I IFN depletion   studies in this model to better understand the role of this pathway in the early control of SARS-CoV-2 infection and in limiting inflammation. Further testing the protective versus pathological  roles of IFNs in different phases of COVID-19 in the macaque model with the availability of  IFNAR blocking reagents should further clarify the specific role of IFN pathways in COVID-19.  Our results unequivocally show that in protected, immunocompetent hosts, SARS-CoV-2   infection is characterized by an acute inflammatory response leading to a myeloid cell influx into  the lung compartment4 and a strong Type I IFN response5. Using state-of-the-art scRNAseq   approach in longitudinal BAL samples, we now demonstrate that the robust Type I IFN and  related cytokine response observed in the lungs of infected macaques is mediated by myeloid  cell subpopulations that are alveolar rather than tissue-resident in nature. In particular, macrophage subpopulations Mac_IFN_1, Mac_IFN_2 and Mac_TREM2_IFN subpopulations   expressed high levels of IFN downstream genes both in magnitude and frequency  . Our  results clearly show that induction of a robust IFN response in macrophages strongly correlates   with viremia  and subsequent clearance of SARS-CoV-2 from the airways of  macaques .
Tags: иммунитет, коронавирус, статьи
Subscribe

Recent Posts from This Journal

  • Рентгеновский снимок- не нужен для диагностики.

    К пониманию качества диагностики. В США не рекомендуется ориентироваться на рентген у тех, кто попадает в скорую с подозрением на ковид. Потому что у…

  • Улыбнемся-8

    - То есть, вы тут даете совет даже не мне, а всему остальному миру, но при этом тоже, как и я, понятия не имеете, о чем речь, и сами никогда такой…

  • Восемь месяцев

    Канадские ученые разработали модель для прогнозирования состояния иммунитета после прививки 2мя дозами мРНК вакцины, и проверили ее на основе 22…

  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 13 comments

Recent Posts from This Journal

  • Рентгеновский снимок- не нужен для диагностики.

    К пониманию качества диагностики. В США не рекомендуется ориентироваться на рентген у тех, кто попадает в скорую с подозрением на ковид. Потому что у…

  • Улыбнемся-8

    - То есть, вы тут даете совет даже не мне, а всему остальному миру, но при этом тоже, как и я, понятия не имеете, о чем речь, и сами никогда такой…

  • Восемь месяцев

    Канадские ученые разработали модель для прогнозирования состояния иммунитета после прививки 2мя дозами мРНК вакцины, и проверили ее на основе 22…