chuka_lis (chuka_lis) wrote,
chuka_lis
chuka_lis

Постковидный синдром, лимфоциты и антигистаминные препараты

В Англии провели исследование среди медработников с долгим ковидом, получившим свое осложнение после острого ковида средней или легкой тяжести, с персистирующими 5-11 симптомами постковидного синдрома на протяжении от 2.5 месяца до более чем года (400+ дней).
Общий анализ крови был, можно сказать, в норме, у некоторых повышенные маркеры воспаления, но только слегка. Ничего такого, что резко указывало бы на разлад и сильное воспаление (по тем маркерам что проверяли, конечно- общий анализ крови, СОЕ, ди-димер, метаболиты для оценки работы печени и почек).
Но вот в том, что касалось лимфоцитов (поточная цитомертия)- то у перенесших ковид наблюдался дисбалланс, причем более года. Хотя общее количество лимфоцитов  было как бы  в пределах нормы, но было заметно меньше циркулирующих Т-лимфоцитов эффекторной памяти (и тех, которые регугляторные, и цитотоксических). И на тех, что циркулировали, было повышенное количество маркеров "запрограммированной клеточной смерти" PD-1. Причем и у переболевших ковидом с постковидным синдромом, и без него. Впрочем, у лонг-ковидников количества этих лимфоцитов памяти были ниже, а маркеров PD-1 на них- выше (хоть и не достоверно). Зато у переболевших ковидом без постковидного синдрома на тех же Т-лимфоцитах памяти было больше маркера CD28, который, можно сказать, бывает ответственный за активацию лимфоцита и его толерантность к антигенам.
Может, образно можно сказать, что у лонг-ковидников  лимфоциты этих популяций были " в депрессии", а у тех, кто переболел без осложнения- "фаталисты-пофигисты".
Впрочем, ничего не указывало, исходя из данных анализов или симптоматики, что антигистаминные препараты могли бы помочь, хотя анекдотические случаи на эту тему попадались. Однако если сравнить группу тех, кто был после ковида асимптомаичен и с постковидом- то во второй группе было больше людей с историей разных атопических расстройств в прошлом (33%).
Авторы  решили пролечить антигистаминными препаратами (лоратадин 10 мг ежедневно, или фексофенадин 180 мг дважды в день, или фамотидин 40 мг раз в день, или низатидин 300 мг раз в день) в течении месяца, желающих улучшить свое состояние. Откликнулось 25 из около 49 долгоковидных человек.. Все участники отслеживали свои симптомы.
После месяца лечения в группе принимавших препараты наблюдались заметные улучшения- 20%  избавились от долгоковидных симптомов, и у 53% снизилась их амплитуда или количество.
В "контроле"  67% отметили остутствие изменений за то же время,  1 больной (5%)- избавился от симптомов, 24% отметили улучшения по некоторым из. И у 8% добавилось долгоковидных симптомов.
Одним из синдромов, на который антигистаминные препараты никак не повлияли, был синдром постуральной ортостатической тахикардии ( тахикардия, когда челевек принимает вертикальное положение, при нормальном АД)- авторы предполагают, что тут работает снижение толерантности к своим антигенам и есть аутоиммунный ответ на адренергические или холинергические рецепторы.
Так что авторы считают, что антигистаминные препараты- могут помогать симптоматично части долгоковидников, и особенно тем, у кого  ранее в жизни наблюдались некоторые атопические расстройства. Механизм не до конца понятен. Но не связанный с аллергией, скорее всего, тк действите антигистаминов  было "медленное". На лимфоцитах памяти есть гистаминовые рецепторы Н1 и Н2, и, вероятно, антигистаминные препараты, связываясь с ними, как-то стабилизировали  или "успокаивали" эти лифоциты памяти.
Никаких корреляций с уровнями антител к коронавиурсу и симптоматикой, или с количеством Т лимфоцитов, этс,  у долгоковидных (илиб просто переболевших) не обнаружилось. Но сами выявленные уровни антител в статье не показаны, это жаль.
Исходя из картины дисбалланса лимфоцитов, авторы предполагают, что есть шанс на то, что болезнь может длиться дольше, чем  считается, и  испытуемые после ковида все еще не выздоровели.
Anecdotal reports of gradual clinical responses to histamine receptor antagonists (HRA) suggest a histamine-dependent mechanism distinct from anaphylaxis. Histamine is a paracrine regulator of T-cells: although T-cell perturbations are reported in acute COVID-19, the T-cell landscape in recovered patients and its relationship to long-COVID remains under-explored. Objective: To survey T-cell populations in patients recovered from mild COVID-19, comparing those with long-COVID and asymptomatic individuals, and to analyse these data in light of symptoms and response to HRA. Design: Prospective observational cohort study. Setting: Single-site outpatient clinic Participants: 65 (87 to 408 days post mild COVID-19). None had sought treatment for acute COVID-19. 16 recovered uneventfully (asymptomatic group), 49 presented with long-COVID (symptomatic group), of whom 25 received HRA. Measurements: Structured long-COVID symptom questionnaire; quantification of T-cell subsets using a standard diagnostic assay. Results: HRA significantly reduced mean symptom burden. T-cell profiles distinguished asymptomatic and long-COVID groups, but did not predict response to HRA. Long-COVID patients had reduced CD4+ and CD8+ effector memory (EM) cells and increased PD-1 expression on central memory (CM) cells. Asymptomatic controls had reduced CD8+ EM cells and increased CD28 expression on CM cells. Conclusion: HRA reduce long-COVID symptoms. T-cell perturbations persist for up to 400 days following mild acute COVID-19 irrespective of long-COVID symptoms.

Almost all long-COVID patients were polysymptomatic (95.8%) as described by others (13), with an average of 4.58/11 typical symptoms (range 1 – 10). The average symptom duration was 268.9 days (range 87-402) at the time of referral and participation in the study. Long-COVID patients were relatively young (mean 43; range 25 – 65 years) and showed a female preponderance (29/49; 60.4%). 17/49 long-COVID patients had a history of atopy, which is in keeping with reports that atopy is predictive of mild acute disease
These were undertaken at first presentation to our clinic, and included full blood count, erythrocyte sedimentation rate, C reactive protein, D-dimer, renal and liver function tests. The results of the were within the normal range in almost every case. 2/49 patients had mildly elevated CRP (NR = <5mg/L) and 4/49 had a mildly elevated ESR (NR = <15mm/Hr). Circulating total and differential leucocyte numbers were normal in all patients; one patient had an incidental borderline normocytic anemia.
However, as the study progressed, all patients were offered empiric treatment trials with a combination of H1 (Loratidine 10 mg twice daily or Fexofenadine 180 mg twice daily) and H2 (Famotidine 40 mg once daily or Nizatidine 300 mg once daily) receptor antagonists (HRA) for a minimum of 4 weeks as part of their on-going care.
HRA treatment reduced average symptom burden by 59.7% (Figure 1a). The mean time to response was 29.6 days (median 26 days; range 6 – 89 days). 5 patients (20%) reported complete resolution of all symptoms, 13 (52%) experienced some improvement, 6 reported no change, and one deteriorated, (developing PEM and insomnia shortly after starting Loratidine and Famotidine). Patients reported improvements in all symptoms except dysautonomia (Supplemental Figure 4). There was no correlation between SARS-CoV2 antibody status and response to HRA. Of the 17 long-COVID patients with a history of atopy, 11 received HRA, and of these 8 reported a clinical improvement. The 24 patients who did not receive HRA were also reassessed between 28 and 119 days after their initial blood tests (median 56 days). 24% reported some spontaneous mprovement in their symptoms. One experienced a spontaneous full recovery, and 5 reported a reduction in some but not all symptoms. However, the majority (16, 67%) reported no change, and 2 (8%) developed new additional symptoms (Figure 1b). There was no correlation between SARS-CoV2 antibody status and spontaneous resolution of symptoms in this group.
In keeping with other early series, we saw a preponderance of younger females with few comorbidities, although 35% had a past history of atopy. The majority were polysymptomatic and presented up to 400 days after their initial infection. Our key observations are that (i) While in the untreated group some 25% of patients’ symptoms improved over 4-17 weeks without specific pharmacological intervention, in the HRA-treated group significantly more (72%) reported a reduction in the number of symptoms. (ii) Average CD8+ EM T-Cell counts remained low for up to 400 days following COVID-19 irrespective of symptoms (total automated lymphocyte counts were normal). (iii) Symptomatic long-COVID was in addition associated with significantly lower CD4+ EM T-Cell counts. (iv) Levels of PD-1 were increased on CD4+ and CD8+ CM T-Cells in all participants (more marked in long-COVID), although CD4+ and CD8+ CM T-Cell counts were normal. (v) CD28 levels were higher on the CD4+ CM cells of the asymptomatic recovered group. The slow clinical response of long-COVID to HRA does not support a classical anti-anaphylactic mechanism of action. Both CD4+ and CD8+ T-Cells express H1 and H2 histamine receptors, each of which modulates lymphocyte function via distinct intracellular pathways
Accordingly, we postulate that HRA may reduce long-COVID symptoms by blocking the histamine-dependent paracrine regulation of T-Cell function. HRA improved all symptoms except dysautonomia (postural tachycardia syndrome, POTS), suggesting that this particular feature of long-COVID is driven by another mechanism. In support of this notion, COVID is increasingly recognised as triggering loss of tolerance to autoantigens (19,20), and we note that dysautonomia has been associated with both antecedent viral infections and autoantibodies to adrenergic and cholinergic receptors(19).
Finally, our detection of changes in T-Cell landscape so late after infection suggest the possibility that SARS-CoV2 could persist for longer than originally assumed. Only further work will determine whether this might be associated with preliminary in vitro observations of the potential for reverse transcription of SARS-CoV2 RNA and genomic integration in human cells
Tags: иммунитет, коронавирус, лечение, статьи
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 33 comments