chuka_lis (chuka_lis) wrote,
chuka_lis
chuka_lis

Categories:

Препарат леронлимаб

Из моих соображений по поводу "многообещающего" леронлимаба.
Сейчас испытывают леронлимаб, как средство для лечения тяжелого ковида.
leronlimab -это искусственное моноклональное антитело для блокирования рецептора CCR5, который участвует в хемотаксисе имумнных клеток, преимущественно Т-лимфоцитов.
 В "норме"  этот рецептор получает сигнал, связываясь с небольшой молекулой, присланной другой иммунной клеткой, зовущей "на подмогу". Чем больше сигналов, тем ближе к очагу воспаления и поражения. Подходя к месту борбы, Т-лимфоцит становится активированным, готовым на битву, и  попадает благодаря сигналам именно "куда надо".
В идеале все работает правильно, правда, иногда бывают и злоупотребления "врагом", когда прибывшие Т-лимофциты используются не по назначению (например их перепрофилируют, как опухолевое окружение, или заражают, как ВИЧ). 
В случае ковида, лимфоциты прибывают на конкретное место битвы в легких (итп), где есть много вируса, много зараженных клеток, которые надо утилизировать,  и есть массовые разрушения, вызванные вирусом и синдромом высвобождения цитокинов.
Если же рецептор на Т-клетках заблокировать (тем или этим препаратом)- лимфоцит никуда не побежит, тк "ничего не услышит".
По CCR5 и leronlimab есть публикации, что этот механизм  может работать, снижая синдром высобождения цитокинов (в результате чего "выравнивается" иммунный ответ, меньше иммунных клеток гибнет- и естественно меньше высвобождается цитокинов, тк их много выбраасывается при гибели).
Но все это на довольно скромных выборках, и там, на сколько я понимаю, механизм не совсем прямой. Например, есть идеи, что коронавирус активирует резидентные ретровирусные гены (пока еще не понятно, как), которые дальше взаимодействуют с CCR5, повышая его экспрессию, чувствительность или количество, и тогда препарат,  который ингибирует работу CCR5, оказывается эффективным и  для снижения синдрома высвобождения цитокинов. Ретровирусы (не резидентные гены, а вообще)-  они заражают Т лимфоциты через этот рецептор, потому им выгодно когда он рабочий и его много. Встроенные ретровирусные гены, если активировались на работу, толкают клетку на выработку CCR5, нужного им для заражения. Ввиду того что эти гены в геноме давно, и как вирусы не работают,  толку им самим мало (да и не по своей воле они активировались) , зато Т-лимфоцит становится очень чувствительным к сигналам бета-хемокинов.  И "легким на подъем".
Может так, может нет- это еще надо исследовать, пока что это идея.
Upregulation of Human Endogenous Retroviruses in Bronchoalveolar Lavage Fluid of COVID-19 Patients
Given that Human Endogenous Retroviruses (HERVs) are known to be activated during and participate in inflammatory processes, we examined whether HERV dysregulation signatures are present in COVID-19 patients.
By comparing transcriptomes of Peripheral Blood Monocytes (PBMCs) and Bronchoalveolar Lavage Fluid (BALF) from patients and normal controls we have shown that HERVs are intensely dysregulated in BALF, but not in PBMCs.n particular, upregulation in the expression of multiple HERV families was detected in BALF samples of COVID-19 patients, with HERV-W being the most highly upregulated family among the families analysed... the increase in the expression of HERVs in senescent HBECs in comparison to non-induced HBECs provides a potential link for increased COVID-19 severity and mortality in aged populations.
Или же, что  у разных людей  генетически есть разные типы- количества CCR5 рецептора на иммунных клетках,  ну и у кого их меньше, те меньше и предрасположены  к тому,  что у них будет тяжелый ковид (тк их лимфоциты изначально "глуховаты").
The CCR5-delta32 variant might explain part of the association between COVID-19 and the chemokine-receptor gene cluster
A polymorphism in the LZTFL1 gene located in the chemokine-receptor gene cluster (chromosome 3p) has been associated with the risk of developing COVID-19. The chemokine receptor-5 (CCR5) maps to this region, and the common 32 bp deletion variant (Δ32) has been associated with the extent of inflammatory disease and the outcome in several viral diseases.
We also confirmed the association between a LZTFL1 variant and COVID-19. Our study points to CCR5 as a promising target for treatment of COVID-19, but requires validation in additional large cohorts. In confirmed by others, the genetic analysis of CCR5-variants (such as Δ32) might help to identify patients with a higher susceptibility to severe COVID-19.
Но,  идея использования леронлимаба: если можно снизить хемотаксис (и иммунную активацию ->апрегуляцию -> гиперактивацию), почему бы не попробовать так полечить, особенно когда толком не разработан протокол лечения?  Компания производитель антител делает клинические испытания (если удастся- это будут миллионы заработка, ковидных больных- вагон и маленькая тележка, точно больше чем по другим испытываемым категориям применения).
Есть  и эксперимент на больных, поставленный неравнодушными врачами:
Disruption of the CCL5/RANTES-CCR5 Pathway Restores Immune Homeostasis and Reduces Plasma Viral Load in Critical COVID-19
Here, in 10 terminally-ill, critical COVID-19 patients we report profound elevation of plasma IL-6 and CCL5 (RANTES), decreased CD8+ T cell levels, and SARS-CoV-2 plasma viremia. Following compassionate care treatment with the CCR5 blocking antibody leronlimab, we observed complete CCR5 receptor occupancy on macrophage and T cells, rapid reduction of plasma IL-6, restoration of the CD4/CD8 ratio, and a significant decrease in SARS-CoV-2 plasma viremia. Consistent with reduction of plasma IL-6, single-cell RNA-sequencing revealed declines in transcriptomic myeloid cell clusters expressing IL-6 and interferon-related genes. These results demonstrate a novel approach to resolving unchecked inflammation, restoring immunologic deficiencies, and reducing SARS-CoV-2 plasma viral load via disruption of the CCL5-CCR5 axis, and support randomized clinical trials to assess clinical efficacy of leronlimab-mediated inhibition of CCR5 for COVID-19.
Механизм вроде бы предполагает, что ингибирование молекулы CCR5 снизит хемотаксис макрофагов и Т-лимфоцитов в очаг поражения. Логика такая:
У тяжелых ковидных больных отмечается лимфоцитопения (т е Т-лимфоциты разрушаются, либо в борьбе (особенно киллеры CD8+ T-cells, либо от заражения (кто знает), это дело пока не первой важности для исследователей), и это факт, что у тяжелых отмечается снижения популяции Т-клеток, да и прочих иммунных клеток тоже. Макрфоаги тоже страдают, количественно, не только качественно. Так что если убрать воспалительные маркеры  привлекающие "лишние" имумнные клетки на место борьбы (например блокировать цитокины или интерлейкины), или или заблокировать рецепторы (используя леронлимаб) иммунных клеток к ним- то можно их уберечь от "ненужных" организму и мало попогающих выздоровлению разрушений (и гиперактиваций). Где-то аналогия кортикостероидам (по общему принципу эффекта), только более таргетно-специфеская.
This ability to specifically prevent CCL5-induced activation and chemotaxis of inflammatory CCR5+ macrophages and T cells suggests that leronlimab might be effective in resolving pathologies involving the CCL5-CCR5 pathway.
У врачей исследователей  из США в группе было 10 человек ( в разных госпиталях), и 4 умерли за 14 дней лечения леронлимабом (и "стандартным лечением", естественно). Уровни CCL5 у тяжелых больных были выше, чем у средних и легких больных, впрочем, и другие маркеры воспаления тоже были заметно выше (хоть и не достоверно).  Это типичная картина тяжелых- у них много циктокинов и маркеров воспаления, да и вируса, обычно, тоже.
Согласно предствалениям авторов, когда четко повышен CCL5, то можно повлиять через CCR5 (хотя и не только через него). Пусть  значимость CCR5 толком не понятна что в опухолевом процессе (почему его становится больше при некоторых опухолевых процессах, и на соклько это важно), что в инфекционном, но  - а вдруг сработает.
CCR5's cognate ligands include CCL3, CCL4 (also known as MIP 1α and 1β, respectively), and CCL3L1. CCR5 furthermore interacts with CCL5 (a chemotactic cytokine protein also known as RANTES).
На мой взгляд, тыкание в такие "потенциально терапевтические" цели подобно ползанию слепых котят. Но шанс на удачу, тем не менее, есть (хотя ниже, чем на неудачу).
Контроля в эксперименте не было, но они апеллируют: что вот в НЙ на вентиляторе умирало до 88% больных в первую волну, так что, значит их результат лечения препаратом- показательный (умерло всего 40% больных за 2 недели).
Такой себе аргумент, тк кроме препарата было и "стандартное лечение", и в приницпе, обычно и с вентилятора и из реанимации примерно половина и "поправляется" за пару недель.. Далеко не везде было так ужасно, как в госпитялях НЙ вначале эпидемии в США.
Т.е критерий оценки эффективности у них "так себе".
Если идея использования препарата леронлимаб "иммуносупрессивная" (подавить миграцию имумнных клеток в очаг воспаления) - то, вообще, с ней справляется дексаметазон, который дешевле. Примерно на том же уровне, если не лучше.
Так что я особого лекарственного смысла в леронлимабе для лечения ковида пока что не вижу.
Tags: иммунитет, коронавирус, лекарство, лечение, статьи
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 13 comments