chuka_lis (chuka_lis) wrote,
chuka_lis
chuka_lis

Categories:

Еще раз про АЗУ

Месяц тому вышла статья (препринт) американских ученых, в которой обыгрывается пояснение феонмена АЗУ при ковиде, возлагается на него ответственность за ТОРС, и выдвигается гипотеза (с доказательствами на мышиной модели и на культуре клеток), что заражение макрофагов коронавирусом начинает происходить после того, как индуцированные не-нейтрализующими  к коронавирусу антителами, они начинают продуцировать АСЕ2 рецепторы на своей поверхности. Дальше, как по накатанной дорожке, аналогично уже известному синдрому актвации макрофагов, и с патологическими проявлениями в легких и системного характера.
Авторы назвали свою статью
At the Intersection Between SARS-CoV-2, Macrophages and the Adaptive Immune Response: A Key Role for Antibody-Dependent Pathogenesis But Not Enhancement of Infection in COVID-19
Хотя, по сути, в ней идет речь о том, что благодаря работе антител происходит именно АЗУИ, сопровождающаяся АЗУ воспаления (при массовом разрушении макрофагов и выбросе их содержимого наружу), локального и общего. Хотя, с небольшим уточнением- гибель макрофагов вроде бы не связана с тем, что они продуцируют вирусы, и погибают именно "литически" (тк количество вируса у них после культурирования не поменялось).
Подход интересный, хотя и не поясняющий самого механизма (или просто обходящий стороной этот вопрос).
О чем я.
В "норме" макрофаги практически не экспрессируют АСЕ2, потому не могут быть клеткой-мишенью для коронавируса САРС2.
Идея авторов- что, не-нейтрализующее антитело  (например, к капсидному белку), соединенное с коронавирусом, взаимодействует с антительным рецептором макрофага, стимулируя его, и после этого у макрофага на поверхности начинают появляться АСЕ2 рецепторы, через которые вирус  (другой, не связанный с антителом) проникает внутрь, и следующий этап патологии- выброс цитокинов и гибель макрофага (без выработки вирусных копий).
Авторы при этом оговаривают, что если это нейтрализующее антитело, к рецептор-связывающей части (РСЧ) вируса, то гибели макрофагов не происходит, так что, вероятно, для повреждения макрофага  нужно, чтобы этот участок вируса (РСЧ) был "открыт".
При этом, в статье есть картинка только "про антитела" в целом (рис.1), и никаких подробностей далее, кроме того, что на том же рисунке показана диаграмма, где в присутствии антител к РСЧ выживаемость макрофагов была выше 100% (что-то около 125%), что выше, чем в присутствии вируса самого по себе (100%), который никак не влиял на макфроаги, тк заражать их сам по себе (без антител) - не мог.
Это довольно странная диаграмма, наталкивающая на размышления о том, все ли там было ок с постановкой эксперимента, и можно ли ему доверять.
Но  я хочу уточнить. Если идея авторов- что для того, чтоб макрофаг продуцировал АСЕ2, нужна активация его  Fc рецептора любым комплексом АтАг (после чело макрофаг "взрослеет"), то в таком случае, на макрофагах были бы АСЕ2 и так - потому что это их "обычная" работа, соединяться с антителами (Ат), груженными антигеном (Аг). При этом, все же, на зрелых марофагах этих рецепторов  (АСЕ2) - нет.
Значит, актуальным для экспрессии такого рецептора является именно проникновение специфического АтАг-комплекса (с коронавирусом) внутрь клетки, где каким-то образом вирус, связанный с антителом, оказывается способным воздействовать на макрофаг так, что тот меняет работу,  и часть ресурсов направляет на выработку АСЕ2 фермента (не особо нужного ему) и отправку его на мембрану.
Авторы пишут, что только не-нейтрализирущие антитела приводили к такому эффекту. "Закрытая" антителом РСЧ вируса, якобы, никак не влияла на выработку АСЕ2, а выживаемость макрофагов даже и повышалась (см рис 1).
Отсюда можно сделать вывод, что при таком раскладе  "влиять" на работу макрофагов "изнутри" мог шипик коронавиурса (или его части), который каким-то образом так переваривался-неперевривался в фаголизосоме макрофага, что сам по себе, или продукты его лизиса индуцировали выработку АСЕ2 в макрофаге. Довольно странная картина (хотя не невозможная). Потому что вирус, он же содержит не 1 шипик на своей поверности, а множество. И это должна быть ну очень высокая концентрация антител к РСЧ в системе, чтоб покрыть все шипики на всех вирусах, чтобы при попадании в макрофаг, они не проявли себя как "активаторы" продукции АСЕ2, аналогично с теми, которые не закрыты в компексе АтАг, где антитело не является нейтрализующим.
В норме организму не нужно такое количество антител- тк антитело всего лишь "маркер"  для связывания патогена  с СК или клетками, которые его уничтожат; "нейтрализующая" активность- это попутное качество, которое улучшает выживаемость (тк снижается заражаемость других клеток, физически). Потому в норме, ответ организма- поликлональный, и закрепятся из них только самые эффкетивные (и не обязательно это будут нейтрализующие антитела).
 Я подвожу  к тому, что- сиутация,  что для стимулирования экспрессии макрофагом АСЕ2 после поглощения АнАг комплекса нужны именно не-нейтрализующие антитела,  с моей колокольник, выглядит, несколько притянутой за уши.
Т.к обратная ситуация, что все-все шипики вируса заблокированы РСЧ антителами (для нейтрализующих антител)- маловероятна.
Скорее всего, любое антитело с коронавирусом, а не только не-нейтрализующее, может поспособствовать тому, что макрофаг после этого будет экспрессировать АСЕ2 на поверхности и станет уязвимым для вируса. И виноват в этом, скорее всего, не  столько  "открытый" шипиковый белок в комплексах АтАг с не-нейтрализующим антителом, а вирус в целом- тк, скорее всего, он  что так, что эдак может освобождаться из фаголизосомы (или фагосомы), и дальше уже модифицировать своими белками работу макрофага "изнутри" (то, что вирус может влиять на экспрессию АСЕ2 у эпителиальных клеток- вроде бы известно).
Так что я склоняюсь к мысли, что авторы сказав А, не пожелали сказать Б.
Есть публикации о том, что коронавирус в макрофагах может реплицироваться (у меня об этом тут),  и о том, что АЗУ способствуют именно антитела к РСЧ (не все, но некоторые из них),  что, на мой взгляд, нивелируют робкую попытку подхода данной статьи обосновать, что антитела к РСЧ (именно на образование их нацелены вакцины)- никак не участвуют в АЗУИ, а только "не-нейтрализующие" оказываются "виноваты".
Кроме того, есть публикация,  в которой пояснен так же и механизм, что антитела  к шипиковому белку коронавируса (правда, на примере САРС и МЕРС), к РСЧ, помогают вирусу освобождаться из фагосом (тк открывают, вторую субъединцу шипика, делая ее доступлой для обрезания), если те содержат трансмембранные протеазы, которые могут инициировать слияние вирус с мембраной. Ввиду того, что похожесть САРС и САРС2 довольно высокая, антиетела к РСЧ перексрестно реагируют, и используют тот  же АСЕ2 рецептор- велика вероятность, что заражение макрофагов  в АЗУИ при ковиде - аналогичный.
Да, еще у меня гипотеза, поясняющая результаты- если в этой статье культура макрофагов была не совсем чистой, и был "свободный" АСЕ2 (от других зараженных клеток или в системе, елси на мышах), то  тогда не-нейтрализующие антитела  могли ловить вирусы,  на которых уже были прицеплены "плавающие" рецепторы АСЕ2 (а антитела к РСЧ- не особо с вязывались стакими вирусами, тк их -то сайт связывания был уже занят  АСЕ2), и именно эти комплексы и помогали инфекции макрофага, да и были видны на мембранах макрофагов как АСЕ2 рецепторы.  Проверить можно если исследовать колокализацию АСЕ2 и Fc и, может заодно и антител.
Но в любом случае- это еще одна статья, показывающая, что антитела к коронавирусу, в некоторых случаях- способствуют тяжелому течению болезни. И что последующие заражения могут увеличивать тяжесть течения и даже способствовать фатальности (при определенном стечении факторов иммунного ответа).
Bдогонку- есть неплохая статья ноября прошлого года, где разбираются варианты АЗУ (5 механизмов) для разных вирусов. Они все, примущественно, исследованы уже в 21 веке, и я подозреваю, что количество типов АЗУ может быть выше, чем 5, если хорошо поисследовать хронические инфекции, или некотореы тяжелые.
Tags: иммунитет, коронавирус, размышления, статьи
Subscribe

  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 67 comments