chuka_lis (chuka_lis) wrote,
chuka_lis
chuka_lis

Любопытно, почему

Есть такой феномен, как антиген-зависимое усиление инфекции (АЗУИ),  иногда я его сокращаю как АЗУ, тк  есть некоторые данные, что дополнительного инфицирования-размножения с помощью антител может не происходить, а вот заражение-выведение клетки- мишени из строя (и соответственно усиление воспаления, изза дерегуляции в клетке мишени, а то и полном нокауте),  может.
Недавно, сравнивая  русский и английский вариант вики, обнаружила любопытное. В английском варианте  про то, что коронавирусы способны на АЗУИ, упомянуто почти одной строкой, так, мельком. Акцент на лихорадке Денге, ВИЧ, слегка про грипп, и еле-еле про коронавирусы скопом:
"VADE might hamper vaccine development, as a vaccine may trigger the production of antibodies which, via ADE and other mechanisms, worsen the disease the vaccine is designed to protect against. This was a concern during late clinical stages of vaccine development against COVID-19 - это и все."
Не актуально,  ага.
В русском варианте вики расписано подробно, да можно сказать, коронавирусы там основной акцент статьи. С разными типами, животными моделями и видами вакцин  и адьювантов в них (и так и есть, этот феномен актуален для создания вакцин- тк эффект АЗУИ может поспособствовать тому, что после прививки будет вакцино-опосредованное антитело зависимое усиление инфекции- ВАЗУИ, эффект, который сведет усилия по вакцинированию на нет).
То, что изложено в русском варианте-  действительно имеет место.
Умалчивание коронавирусов  с их способностями к АЗУИ в английской версии, мне лично видится политически мотивированным. С учетом того, то ковид на слуху, и вакцинирование, тоже актуально. Так лучше "скромно" умолчать. Если постаратсья сделать вид, что проблемы нет, она сама по себе и рассосется.
Ладно бы, если бы было смутно известно только  про САРС и МЕРС, по поводу которых  возможны (?) колебания в интерпретации  (наверное, в некоторых кругах), и САРС2, где тоже, пока еще не пришли к консенсусу, все еще исследуют, и чешут репу. Хотя феномен ВЗУИ отмечен и показан при создании вакцин к САРС (неудачных как раз из-за того, что в результате прививки, вырабатывающиеся прекрасно нейтрализующие антитела приводили к АЗУИ на уровне клеточных культур).
Но  ведь давно уже известен феномен тяжелого течения инфекционного перитонита кошек (ИПК), который вызывается альфа-коронавирусом,  и для которого  не вызывает сомнения АЗУИ.
Ведь с ИПК это довольно исследовано, лет 20 как, да и именно потому и не рекомендуется вакцинировать кошек (вакцину создали, начали применять, и спустя 5 лет прекратили это дело). Правда, на американских ветеринарных сайтах,  тоже четко не оговаривают, почему: типа, бенефитов может оказаться меньше, чем хотелось бы, да не такая уж высокая  вероятность заболеть у вашей кошечки, если она сидит дома.  Упоминается что, Most studies indicate that vaccination against FIP is not effective, so FIP vaccination is not usually recommended. Не поясняя при этом, что "не эффективность" заключается в том, что если кошка подхватит вирус после прививки- ее шансы умереть стремительно растут.
Такое игнорирование феномена АЗУИ мне видится странноватым.
В 2019 году, еще до появления эпидемии ковида, вышла статья, в  которой был показан и разобран механизм АЗУИ для обоих, САРС и МЕРС. Патология течения обоих очень близка к САРС2. Правда, эти обое считаются "потяжелее", чем САРС2.
Хорошая статья, в общем-то, достойная упоминания в википедии.
Вкратце- там о том, что в присутствии моноклонального антитела к шипиковому белку виурса,  его рецептор-связывающей части, (у САРС этот S-белок связывается с АСЕ2, как и у САРС2, а у МЕРС- с рецептором  DPP4), специфические антитела способствуют тому, что вирус проникает в "нетипичные" клетки, где нет основных рецепторов связывания (ведь коронавирусы проникают в клетки мишени-  через вирус-рецепторное взаимодействие).
Есть вариант АЗУИ, который, считается, работает для лихорадки Денге или альфа-коронавируса (тот же ИПК)- когда антитела, с субнейтрализующей активностью, связываются с антигенным сайтом вируса "следующего поколения", или серотипа, штамма, который уже с небольшой мутацией (и модификацией, почти незаметной иммунитету)- но не в состоянии инактивировать вирус, который потом может "высвобождаться" из фагосомы, куда попал в составе комплекса "антиген-антитело", и заражать фагоцит.
Для бета- коронавирусов (САРС2, МЕРС) авторы статьи показали чуть другое. Более "прогрессивное". В присутствии антител, которые связывают шипиковый белок, этот белок менят свою конформацию, как если бы он связался с основным рецептором на чувствительной клетке. Логично, да? Если именно такой же участок связывается с рецептором,  и при этом происходит изменение конформации S-белка, то антитело,  по форме "мимикрирующее" связывающую часть АСЕ2 (или DPP4) превосходно, цепляясь к вирусу на аналогичный участок, может выполнить ту же функцию, что и сам АСЕ2 ( или DPP4) рецептор.
Соединенный с антителом вирус, после этого, находится в  конформационном "состоянии боевой готовности",  и после того, как антитело связалось своей "якорной" частью с рецептором на соответствующей клетке, не содержащей АСЕ2  или DPP4 (основной порт входа) , но имеющей Fc рецепторы, (которые находятся на почти всех имумнных клетках, но, слегка отличаются)- вирус проникает в эту клетку точно так же, как он проник бы в клетку с АСЕ2 (DPP4) рецептором. Он не фагоцитируется, а активно разворачивается. Если в клетке есть соовтетствующие  ферменты (производящие "обрезание" участка шипика, чтоб вирус мог дальше "запуститься"- происходит заражение  и репликация,  если нет- то клетка может просто нарушить свои функции):
Antibody-dependent enhancement (ADE) occurs when antibodies facilitate viral entry into host cells and enhance viral infection in these cells (, ). ADE has been observed for a variety of viruses, most notably flaviviruses (e.g., dengue virus) (,). It has been shown that when patients are infected by one serotype of dengue virus (i.e., primary infection), they produce neutralizing antibodies targeting the same serotype of the virus. However, if they are later infected by another serotype of dengue virus (i.e., secondary infection), the preexisting antibodies cannot fully neutralize the virus. Instead, the antibodies first bind to the virus and then bind to the IgG Fc receptors on immune cells and mediate viral entry into these cells. A similar mechanism has been observed for HIV and Ebola viruses (,). Thus, subneutralizing antibodies (or nonneutralizing antibodies in some cases) are responsible for ADE of these viruses. Given the critical roles of antibodies in host immunity, ADE causes serious concerns in epidemiology, vaccine design, and antibody-based drug therapy.
Antibody-dependent enhancement (ADE) of viral entry has been observed for many viruses. It was shown that antibodies target one serotype of viruses but only subneutralize another, leading to ADE of the latter viruses. Here we identify a novel mechanism for ADE: a neutralizing antibody binds to the surface spike protein of coronaviruses like a viral receptor, triggers a conformational change of the spike, and mediates viral entry into IgG Fc receptor-expressing cells through canonical viral-receptor-dependent pathways. We further evaluated how antibody dosages impacted viral entry into cells expressing viral receptor, Fc receptor, or both receptors. This study reveals complex roles of antibodies in viral entry and can guide future vaccine design and antibody-based drug therapy.
 Про рецепторы к антителам-
A Fc receptor is a protein found on the surface of certain cells – including, among others, B lymphocytes, follicular dendritic cells, natural killer cells, macrophages, neutrophils, eosinophils, basophils, human platelets, and mast cells – that contribute to the protective functions of the immune system. Fc receptors bind to antibodies that are attached to infected cells or invading pathogens. Their activity stimulates phagocytic or cytotoxic cells to destroy microbes, or infected cells by antibody-mediated phagocytosis or antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity.
- вот и разлад в иммунном ответе.
Но важно- АУЗИ происходит  только, если у организма уже есть специфические к антигенам антитела.
..primary viral infections of hosts led to production of antibodies that are subneutralizing or nonneutralizing for secondary viral infections; these antibodies cannot completely neutralize secondary viral infections but instead guide virus particles to enter Fc receptor-expressing cells. ADE can lead to worsened symptoms in secondary viral infections, causing major concerns for epidemiology. ADE is also a major concern for vaccine design and antibody-based drug therapy, since antibodies generated or used in these procedures may lead to ADE. ADE has been observed in coronaviruses for decades, but the molecular mechanisms are unknown.
In this study, we first demonstrated that a MERS-CoV RBD-specific neutralizing MAb binds to the RBD region of MERS-CoV spike and further showed that the MAb mediates MERS-CoV pseudovirus entry into Fc receptor-expressing human cells. Moreover, a SARS-CoV RBD-specific neutralizing MAb mediates ADE of SARS-CoV pseudovirus entry. These results demonstrated that ADE of coronaviruses is mediated by neutralizing MAbs that target the RBD of coronavirus spikes. In addition, the same coronavirus strains that led to the production of fully neutralizing MAbs can be mediated to go through ADE by these neutralizing MAbs. We showed that the MAb binds to the tip of MERS-CoV spike trimer, where the RBD is located. MAb binding likely stabilizes the RBD in the standing-up position, triggers a conformational change of MERS-CoV spike, and exposes the previously inaccessible S2′ site to proteases. a newly published study demonstrated that a SARS-CoV RBD-specific MAb (named S230) bound to the ACE2-binding region in SARS-CoV RBD, stabilized the RBD in the standing-up position, and triggered conformational changes of SARS-CoV spike (Fig. 7A) (). In contrast, a MERS-CoV RBD-specific MAb (named LCA60) bound to the side of MERS-CoV RBD, away from the DPP4-binding region, stabilized the RBD in the lying-down position, and did not trigger conformational changes of MERS-CoV spike.. f cell surface proteases are present, MERS-CoV spike can be further activated and fuse membranes on the cell surface; otherwise, MERS-CoV enters endosomes and lysosomes, where lysosomal proteases activate MERS-CoV spike for membrane fusion. Taken together, our results show that RBD-specific neutralizing MAbs bind to the same region on coronavirus spikes as viral receptors do, trigger conformational changes of the spikes as viral receptors do, and mediate ADE through the same pathways as viral-receptor-dependent viral entry. In other words, RBD-specific neutralizing MAbs mediate ADE of coronavirus entry by functionally mimicking viral receptors.f cell surface proteases are present, MERS-CoV spike can be further activated and fuse membranes on the cell surface; otherwise, MERS-CoV enters endosomes and lysosomes, where lysosomal proteases activate MERS-CoV spike for membrane fusion. Taken together, our results show that RBD-specific neutralizing MAbs bind to the same region on coronavirus spikes as viral receptors do, trigger conformational changes of the spikes as viral receptors do, and mediate ADE through the same pathways as viral-receptor-dependent viral entry. In other words, RBD-specific neutralizing MAbs mediate ADE of coronavirus entry by functionally mimicking viral receptors.The expression levels of these two receptors in specific tissue cells likely are determinants of MAb dosages at which ADE would occur in these tissues. Other determinants of ADE-enabling MAb dosages may include the binding affinities of the MAb for the viral and Fc receptors. Overall, our study suggests that ADE of viruses depends on antibody dosages, tissue-specific expressions of viral and Fc receptors, and some intrinsic features of the antibody. Our findings not only reveal a novel molecular mechanism for ADE of coronaviruses but also provide general guidelines on viral vaccine design and antibody-based antiviral drug therapy. As we have shown here, RBD-specific neutralizing MAbs may mediate ADE of viruses by mimicking the functions of viral receptors. Neutralizing MAbs targeting other parts of viral spikes would be less likely to mediate ADE if they do not trigger the conformational changes of the spikes. Hence, to reduce the likelihood of ADE, spike-based subunit vaccines lacking the RBD can be designed to prevent viral infections. Based on the same principle, neutralizing MAbs targeting other parts of the spike can be selected to treat viral infections. Moreover, as already discussed, our study stresses on the importance of choosing antibody dosages that do not cause ADE and points out that different tissue cells should be closely monitored for potential ADE at certain antibody dosages.
А специфические антитела  есть (могут быть), если вирус уже побывал в организме ( другой серотип,  тогда идет вариант субнейтрализации, или тот же самый- тогда будет "активное" проникновение).
Если так уж "удачно" получилась сенсибилизация. Или же, спустя время, после начала болезни, достаточное для выработки антител (от 10 дней, чаще 2 недели, когда появляется  некоторое количество ig, ну и дальше оно будет расти). Тут кому как повезет- потому что у всех у нас антитела вырабатываются очень индивидуально.
Вот и более тяжелая картина течения- если сначала поражались основные клетки, а потом уже "защитные". Авторы статьи отмечают- что циркулирующие специфические антитела у САРС и МЕРС- отлично предотвращают заражение клеток мишеней, содержащих "основные" АСЕ 2 и  DPP4 рецепторы, соответственно. Но при этом, способствуют заражению макрофагов, содержащих CD32A (Fc рецептор).
Касательно концентрации- то когда антител мало, они блокируют проникновение в основные клетки, когда средне- то они способствуют заражанию "неспецифических" клеток, когда антител очень много- будет снижение заражаемости через оба, основной и антительный, рецептора.
It reveals that when both DPP4 and CD32A are present on host cell surface, Mersmab1 inhibits viral entry (by blocking the DPP4-dependent entry pathway) at low concentrations, promotes viral entry (by enhancing the CD32A-dependent entry pathway) at intermediate concentrations, and inhibits viral entry (by blocking both the DPP4- and CD32A-dependent entry pathways) at high concentrations. We further confirmed the above-described results using MRC5 cells, which are human lung cells endogenously expressing DPP4 (Fig. 6C and andD).D). Therefore, ADE of MERS-CoV entry depends on the range of Mersmab1 dosages as well as expressions of the viral and Fc receptors on cell surfaces.
САРС2 несколько другой, но он аналогично использует АСЕ2, вирусы весьма похожи, и антитела к шипиковому белку реагируют перекрестно.
Патология САРС2 очень похожа на САРС, и это самый близкий из коронавирусов, заражающих человека- так что феномен АЗУИ для ковида весьма актуален, и есть десятки статей, где показываются связи между тем, что в крови есть высокие  "ранние" титры антител, и болезнь протекает тяжелее, или что иммунные клетки способны заражаться вирусом в присутствии антител.
Так же есть  интересная обобщающая статья по типам АЗУИ, и коронавирусы человека там занимают почти полстатьи.
На этом фоне о способностях коронавирусов к АЗУИ разумнее не умалчивать, как в  Вики, а наоборот, исследовать, давать толчок к поиску знаний и ответов.
По АЗУИ у САРС и МЕРС - авторы статей обращают внимание на протеазы, включая лизосомальные, как потенциальные мишени для предотвращения тяжелой болезни. И, возможно, ингибиторы или модификаторы Fc рецепторов.
Впрочем- я думаю, что все их находки по МЕРС и САРС касаются ковида напрямую.
 
Tags: иммунитет, коронавирус, размышления, статьи
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 59 comments