chuka_lis (chuka_lis) wrote,
chuka_lis
chuka_lis

Categories:

Теперь и с подробностями

FDA опубликовало частичную информацию о том, что известно по испытаниям Файзера.
Испытания окончились 14 ноября, тк компания достигла "таргетной величины заражений".
Так что после вакцинации прошел небольшой период времени.
Итак, оказывается, в 3 фазе испытаний умерло 6 человек.
2 в опыте, и 4 в контроле.
Из тех, кто привился- оба старше 55 лет, первый умер через 3 дня после первой прививки. Но у него  (или ее) был повышенный ИМТ и атеросклероз, компания считает, что к его смерти прививка не имела отношения. Второй, тоже старше 55 лет, умер чере 2 месяца, от остановки сердца, после бустерной ( или 2) прививки.
Из контроля-2 человека младше 55 лет, 2 старше 55.
Из тех, что старше- один умер от инфаркта через 2 недели после "плацебо" привики, второй от  инсульта, через 2 недели после бустерного плацебо. Причины смерти молодых- не известны или не оглашаются.

Details of the 6 reported deaths among all enrolled participants include:
• One participant in the older BNT162b2 group experienced an SAE of arteriosclerosis and died 3 days after Dose 1.
• One participant in the older BNT162b2 group experienced an SAE of cardiac arrest 60 days after Dose 2 and died 3 days later.
• One participant in the younger placebo group experienced an SAE of unevaluable event (unknown of unknown origin; no additional information currently available at the time of this report) 8 days after Dose 1 and died the same day.
• One participant in the older placebo group experienced an SAE of hemorrhagic stroke 15 days after Dose 2 and died the next day.
• One participant in the younger placebo group experienced an SAE of death (cause unknown; no additional information currently available at the time of this report) 34 days after Dose 2.
• One participant in the older placebo group experienced an SAE of myocardial infarction 16 days after Dose 1 and died the same day.

Касательно тяжелой болезни-
В опытной группе был 1 случай, после 1 дозы, в контрольной- 9 случаев, между 1 и 2, и после 2й.
В опытной группе после получения 1 дозы вакцины было 50 случаев заболевания ковидом, в то время как в контрольной (получивших плацебо) группе- 275 случаев. Но их, как и те что были между дозами,   и в первую неделю после бустерной прививки- не считали, тк они еще в то время когда  вакцина не достаточно хорошо работала (как бы), а значит, не подходит для оценки эффектиности. Но соотношения было примерно такое же.
Если б расписали по неделям хотя бы,  а так нет.
При том, что считай, иммунитета в перые пару недель нет, что в контроле, что в опыте, было бы интересно сравнить показатели. потому что в опыте и контроле в течении 20 дней, когда вроде бы вакцина еще неработала, заболеваемость в опыте и контроле уже отличается в 5 раз. А ведь что-то должно быть причиной-  если это не появившийся иммунитет?
При том, что в период  между дозами, отличается всего в 2 раза. хотя тут уже частично должен работать иммунитет после 1 вацины,  а  ситуация  стала хуже ( с 5 раз снизилась до 2). Не понятно.
А вдруг эта же самая причина, изза которой в опыте и контроле была разница  забеолваемости в начале, поясняет и большой разрыв в показателях через 2 недели после 2 дозы? Частично хотя бы?
Но это не интересно компании. Может потому что данные будут не такими красивыми.
О тяжелых случаях.
A total of 10 cases of severe COVID-19 occurred after Dose 1, 1 in the BNT162b2 group, compared with 9 cases in the placebo group.
Among all participants (regardless of evidence of infection before or during the vaccination regimen), 50 cases of COVID-19 occurred after Dose 1 in the BNT162b2 group compared with 275 cases in the placebo group, indicating an estimated VE of 82% (95% CI: 75.6%, 86.9%) against confirmed COVID-19 occurring after Dose 1 of the 2-dose regimen, with VE of 52.4% (95% CI: 29.5%, 68.4%) between Dose 1 and Dose 2. The early onset of protection is readily apparent from cumulative incidence curves, which show that disease onset tracks conjointly for BNT162b2 and placebo until approximately 14 days after Dose 1, at which point the curves diverge, with cases steadily accumulating in the placebo group, while remaining virtually flat in the BNT162b2 group.
Есть страничка по испытаниям на животных.
Именно страничка. Все крайне вкратце- без цифр (кроме дозы вакцины) и деталей, только слова, что все работало хорошо и было не токсично.

По клиническим испытаниям материала  больше. В 1 и 2 фазе по безопасности и выбору дозы участвовало всего 60 человек. во 1-2-3 фазе, которые плацебо контрольные, в дозозависимом трайле- 90 человек, (4:1 контроль к плацебо), для 1 фазы, для 2 фазы (иммуногенность, восновном) отобрали дозу 30 мкг, и 360 человек, опыт к контролю 1:1, но разные возрастные группы. 3 фаза- в основном, про эффективность- около 44 тыс человек, (от молодежи до стариков, соотношение опыта к контролю 1:1)
Для проверки на иммуногенность кровь собиралась до вакцинации и через месяц ( 29 день после 1 или 7 день после 2 дозы)
То есть, дольше чем 1 месяц после 1 прививки во 2 фазе исследований- иммунитет не проверяли.
В отчете отмечено- что ВСЕ участники тарйла (360 человек, сравнительно здоровых) имели общие или местные реакции на прививку- в течении 7 дней после прививки, и после первой и после второй.

All participants in Phase 1 recorded reactogenicity (local reactions, systemic events, and antipyretic/pain medication usage) for 7 days after each dose and available adverse events (AEs) as of the study report cutoff date.
Abnormal hematology and chemistry laboratory values including grading shifts through Day 7 after Dose 2 were reported in Phase 1; abnormal clinical laboratory data were graded as mild, moderate, severe, or potentially life-threatening.
Prompted systemic events generally increased in frequency and/or severity with increasing dose level and number of doses of BNT162b2. Use of antipyretic/pain medication also increased in frequency with increasing dose level and number of doses. Most systemic events were mild or moderate, arose within the first 1-4 days after dosing, and resolved within 1-3 days of onset. No grade 4 (potentially life-threatening) events were reported. The most frequent prompted systemic events across number of doses and dose levels in both age groups were fatigue (8% to 75%), headache (0% to 67%), chills (0% to 58%), and muscle pain (0% to 58%). Fever was infrequent (0% to 17%).
No discontinuations due to AEs were reported in the Phase 1 part of the study. No deaths have been reported. During the entirety of Phase 1, for all BNT162b2 dose level groups and including the additional follow-up for those receiving 30 μg (to 4 months after Dose 2 to the data cutoff date of 14 November 2020), only 1 SAE (neuritis; considered by the investigator as not related to vaccination) has been reported, in the younger age group.
Компания решила, что наиболее выраженные побочки (как то мигрень, приступ ишиаза, сильные мышечные спазмы, неврит, не имеют отношения к прививке. Анализ крови делали только в 1 фазе, в опыте у одного  был прилично повышен билирубин, у всех снижались лимфоциты после 1 дозы, которые потом спустя неделю + пришли в норму.
Во 2-3 фазе на больше выборке (около 8 тыс) реакции были примерно те же- около 70-80% с местной реакцией (боль, покраснение, припухлость), проходящие в период 1-7 дней.
Системные эффекты тоже были выраженные- но умеренные, согласно мнению Файзера
Systemic events in the younger group compared with the older group, with frequencies increasing with number of doses (Dose 1 vs Dose 2), were:
• fatigue: younger group (47.4% vs 59.4%) compared to older group (34.1% vs 50.5%)
• headache: younger group (41.9% vs 51.7%) compared to older group (25.2% vs 39.0%)
• muscle pain: younger group (21.3% vs 37.3%) compared to older group (13.9% vs 28.7%)
• chills: younger group (14.0% vs 35.1%) compared to older group (6.3% vs 22.7%)
• joint pain: younger group (11.0% vs 21.9%) compared to older group (8.6% vs 18.9%)
• fever: younger group (3.7% vs 15.8%) compared to older group (1.4% vs 10.9%)
• vomiting: reported less frequently in the older group and was similar after either dose
• diarrhea: reported less frequently in the older group and was similar after each dose. Systemic events were generally reported less frequently in the placebo group than in the BNT162b2 group, for both age groups and doses
Following both Dose 1 and Dose 2, use of antipyretic/pain medication was slightly less frequent in the older age group (19.9% vs 37.7%) than in the younger age group (27.8% vs 45.0%)
Severe fever (>38.9°C to 40.0°C) was reported in the BNT162b2 group after Dose 1 for 0.2% and after Dose 2 for 0.8%, and in the placebo group after Dose 1 for 0.1% and after Dose 2 for 0.1%. Grade 4 fever (>40.0°C) was reported for 2 participants in each of the BNT162b2 and placebo groups.
У более молодых- 12-18 лет, реакции были еще чаще, чем у более старших. Лихорадка у каждого 5го. Обезболивающими и жаропонижающими вынуждены были пользоваться 30-40% привитых.
У нескокльких десятков человке были лимфоаденопатии после прививки.
In the BNT162b2 group, there were 64 participants (0.3%) who reported an AE of lymphadenopathy: 54 (0.5%) in the younger age group and 10 (0.1%) in the older age group, and 6 in the placebo group
Аллергий не наблюдали (почти).
Затем, после вот этих частот появления сиптомов процентов под 30-50,
идет вывод, где уже про тяжесть:
Overall, the frequency of any severe systemic event after Dose 1 was ≤0.9%. After Dose 2, severe systemic events had frequencies of <2% with the exception after Dose 2 of fatigue (3.8%) and headache (2.0%).
Я, правда, не понимаю как. Тк данных по ранжированию тяжести этих эффектов нету. Наверное, внутри компании они есть.
Чаще всего системные эффекты были на следующий день, или через день.
Бустерная прививка действовала сильнее.
После 2й, даже не окончив толком,
Сразу начали делать 3 фазу, добавив участников по разным подгруппам, доведя число привитых вакциной или плацебодо 44 тыс в сумме. Людей от 18 до 55 (взрослая группа) и 55 и старше (старшая взрослая группа) около 40%. Остальных добавили позже- от 16 до 18, и от 12 до 16. Тут уже разбили на группы не только по полу и возрасту, но и включили следующие группы риска:
Хронические заболевания неинфекционной природы (давление,диабет, сердце, легкие, печень, почки)
аутоиммунные заболевания, требующие предыдущего лечения,
хронические заболевания инфекционной природы, вроде СПИДа или гепатитов Б и С, но под контролем,
тех, кто курит или вэйпит (в предыдущий год),
старики из домов по уходу
медработники.
Эту фазу проводили в США, Турции, Барзилии, Германии, Аргентине и ЮАР.
Решили считать что данных уже достаточно, как только в этой группе насобирается 164 случая инфекций.
Эта стадия организована так, что Пфайзеру и врачам было не известно, кто получал дозу, кто плацебо.
Замечание от меня- из того что я читала от волонтеров испытаний- те, кто участвовал в исследовании, в США- зачастую ориентировались на местную или тем более общую реакцию после прививки- у кого было "как с гуся вода"- значит, скорее всего- пустышка.
Компания заявляет- что они предпочитают провести исследования до полугода- однако, как только вакцину утвердят- они, скорее всего, раскроют кому была вколота доза плацебо- чтобы люди могли вакцинироваться, если захотят. А вообще- то, то и до 2 лет хорошо бы проверить. И не важно, что группа плацебо вдруг вся привьется.
Для того, чтоб оценить "побочки" во 2и3 фазе было отобрано 6 тыс человек разного возраста, по 500 в каждой стране участнице, которые должны были записывать в электронный дневник, если вдруг что приключилось. А остальные около 38 тыс- это, собственно, пул групп по "эффективности вакцин". Но, будут смотреть и перекрестно. Что подойдет - учтут. А что нет- отбросят.
Однако, хотя компания и заявляет, что "прошло 2 месяца для оценки иммуногенности и эфективности, после вакцинирования такой большой группы"- данные по молодежи для Британской комиссии не были включены- потому что не прошло и недели с момента 1 или 2 прививки, когда 14 ноября данные нужно было уже подать в комиссию по скорому утверждению.
В целом отмечается, что побочкив акцинирования регистрировались в течении до 1 месяца после прививки. А еси что-то серьезное- то и дальше будет отслеживаться. За очень серьезными побочкамии смертями (если случится) -обещают следить до 2 лет. Для всех групп.
Интересно, что если один человек заболеет коронавирусом несколько раз, для оценки эффективности вакцинации будет учитываться только 1 случай.
Диагностика заболеваемости ковидом в группах- симптоматическая. Если появляются симптомы ковида, о которых участник поставлен в известность- то он тестируется ПЦР методом.
Первичный критерий эффективности вакцинирования- если участники заболели примерно через неделю после бустерной прививки (или плацебо). 2 подгруппы- из тех, кто был чист как слеза, или уже болел ковидом ранее.
Вторичный критерий- еще несколько подгрупп (для тех кто имел ковидную предысторию или не имел).
1)если ковид приключился примерно через 2 недели и далее после бустерной прививки
2) если тяжелый ковид случился через 7 и более дней, и 14 и более дней после 2 прививки
3) наличие ковида по диагностикеот СДС, через 7 и более дней, или 14+ дней после 2 прививки
Как видим- нюансов- море.
Но, как я изложила в предыдущем посте (более просто, исходя из одинаковых по размеру "больших групп" вакцины и плацебо)- эффективность вакцины считали:
VE is defined as 100% × (1 – IRR), where illness rate ratio (IRR) is calculated as the ratio of first confirmed COVID-19 illness rate in the vaccine group to the corresponding illness rate in the placebo group. VE is demonstrated if there is convincing evidence (ie, posterior probability greater than 99.5% at an interim analysis or greater than 98.6% at the final analysis) that the true VE of BNT162b2 is >30% using a beta-binomial model, where VE represents efficacy for prophylactic BNT162b2 against confirmed COVID-19 in participants without evidence of prior SARS-CoV-2 infection before and during the vaccination regimen. Participants with positive or unknown NAAT results at any illness visit prior to 7 days (or 14 days for some secondary efficacy endpoints) after Dose 2 were not included in the evaluation for VE. Cases were counted from 7 days after Dose 2 (or 14 days after Dose 2 for some secondary efficacy endpoints).
Некоторые "не подходящие случаи" из подсчета- исключили.
Из тех данных, что уже представлены-
клеточный иммунитет оценивали всего лишь у 39 волонтеров. И это 4 группы для разных доз, включая и положительный контроль (cohorts 1 μg, n=8; 10 and 30 μg, n=10; 20 μg, n=9) and COVID-19-recovered human convalescent donors (HC, n=18)- правда, не известно, сколько прошло времени с момента их выздоровления или же первых симптомов).
Это сравнительно маленькая группа.
Вообще, если глянуть на данные- то кроме 1 мкг, которые действовал слабее, остальные дозы стимулировали примерно одинаково реакции Т лимфоцитов. Если даже не сказать, что 20 мкг были более "рабочими" чем 30мкг, на которых в итоге остановились- потому что они стимулировали большую выработку антител.

Гуморальный иммунитет проверяли на выборке в 90 человек.
Через 50 дней после вакцинации (30 дней после бустерной прививки) титр антител был такой же или даже чуть выше, как и у переболевших ковидом.
У молодых волонтеров было примерно в 2 раза больше антител, и больше их нейтрализующий эффект, чем у старых (после 55 лет). Через месяц после бустерной прививки (50 дней после первой) в трайле уровни антител были в 1.5-2 раза выше, чем у переболевших ковидом (правда, не уточняется, когда болели).
Картина развития гуморального иммунитета, если смотреть на графики- классическая- нарастание нейтрализующей активности до 21 дня, потом после бустерной прививки -большой быстрый рост, и потом плавное снижение в течении месяца. Но уровень остался приличный. Опять же, более выраженный эффект- для дозы 20 мкг, не 30 мкг.
Да- любопытно, что у 15% участников уже был сильный ответ Т-лимфоцитов до вакцинирования, и он после вакцинирования не особо поменялся.
Strong pre-existing CD8+ T cell responses against the C-terminal region of the S protein were detected in 6/36 participants and were not further amplified upon dosing with BNT162b2.

Так что, создатели вакцины хоть и рекламировали поддержку клеточного иммунитета, все же не рискнули ориентироватсья на него, а больше обратили внимание на титры антител IgG к шипиковому белку.
Based on immunogenicity results from Phase 1 participants in Study C4591001, BNT162b2 elicited robust SARS-CoV-2 neutralization and S1-binding IgG antibody levels in younger healthy adults 18 to 55 years of age, and in older healthy adults 65 to 85 years of age. Immune responses were generally stronger in the younger group than in the older group. SARS-CoV-2 neutralizing titer GMTs were higher than those observed in an HCS18 panel from people recovered from COVID-19. Responses were evident after the first dose and substantially boosted after the second dose, supporting the need for a 2-dose vaccination series.
Так же и во 2-3 фазе они проводили некоторые иммунологические исследования, как и в 1 фазе. Результаты на 360 участниках показали (опыт -180), что получившие вакцину имели примерно такой же паттерн формирования гуморальноо иммунитета,как и в  1 фазе.
Правда, уровни антител вышли повыше (причем и в положительном контроле ( переболевшие ковидом)- тоже). В 1 фазе они получили пиковые уровни через 7 дней после бустерной прививки, и они были 360 для молодых и 150 для стариков, по сравнению с 94 для переболевших ковидом. А потом пошло плавное снижение. Теперь же, вышло через 30 дней после бустерной прививки- 400 и 255, для молодых и старых, и положительный контроль- 320.
Такой феномен остался без объяснения.
Надо отметить- что вполне приличная реакция была и у некоторых из группы плацебо.

Тhe confinement of the majority of severe cases to the placebo groups suggests no evidence for vaccine-associated enhanced disease (VAED) including vaccine-associated enhanced respiratory disease (VAERD). Хотя, конечно, говорят о "большинстве" что предполагает что не все.
Потом, данные по ВИЧ пациентам -исключили из анализа. Наверное, что-то было не то.
Далее, в анализ не включили случаи заболевания после 1 дозы вакцины и между.
Те 8 инфекций в опыте и 172 в контроле- это, что отметили через неделюи более после 2 прививки.
На рисунке 13 видно четкое расхождение в количестве кумулятивных случаев в обоих группах- в контроле растет вверх, линейно, в опыте- плавно, почти не растет. Ну и линии заходят даже дольше, чем прошло времени.. Для наглядности.
Немного подробностей о 8 забоевших.
5 из них- возраст от 16 до 55.
5 женщин.
7 белых.
6 из США.
По группе плацебо никаких подробностей о заболевших нет.
Нет данных об иммунитете заболевших из опытной группы. Проверяли его статус или нет- не понятно.
Нет данных по тем болезням, которые были   через 21- 28 дней после 1 прививки.  А это, 41 случай.
По тяжести течения, симптоматике данных тоже нет. Только известно- что в 1 из получивших вакцину, и в той группе, что подходит для анализа- заболел тяжело. Ну  и что все болели симптоматично- тк тестировали только таких.

Все рассчеты эффективности, несколько страниц- игра цифрами,  исходя из "внутрених" данных, и выглядит убедительно, для этого этапа, стараются то так подойти, то эдак подчеркнуть,  но это и понятно. Показывается  товар лицом.
Буду надеяться, что мониторинг продолжится,  и что данные  будут доступны, а не пойдут только в свои кулуары.
Tags: вакцина, коронавирус, размышления, ссылки
Subscribe

  • Уверяют, что вторая доза аллергикам будет ок

    На ловца и зверь бежит. Только что написала пост про реакции на прививку, связанные, на мой взгляд, с сенсибилизацией к коронавирусу (скорее всего)-…

  • Вакцина и обмороки

    Нам, когда приходило приглашение на вакцинацию, то предупреждали, да и потом, когда делали прививку, спрашивали- случались ли у нас обмороки от…

  • Иммунокомпромиссные

    Стенфордское исследование показало, что если человек имеет недостаточность иммунитета (или первичный иммунодефицит, или постоянное угнетение…

  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 2 comments