chuka_lis (chuka_lis) wrote,
chuka_lis
chuka_lis

Categories:

Асимптоматические случаи и иммунитет

Highly functional virus-specific cellular immune response in asymptomatic SARS-CoV-2 infection
Интересная статья.
Абстракт:
The efficacy of virus-specific T cells in clearing pathogens involves a fine balance between their antiviral and inflammatory features. SARS-CoV-2-specific T cells in individuals who clear SARS-CoV-2 infection without symptoms or disease could reveal non-pathological yet protective characteristics. We therefore compared the quantity and function of SARS-CoV-2-specific T cells in a cohort of asymptomatic individuals (n=85) with that of symptomatic COVID-19 patients (n=76), at different time points after antibody seroconversion. We quantified T cells reactive to structural proteins (M, NP and Spike) using ELISpot assays, and measured the magnitude of cytokine secretion (IL-2, IFN-γ, IL-4, IL-6, IL-1β, TNF-α and IL-10) in whole blood following T cell activation with SARS-CoV-2 peptide pools as a functional readout. Frequencies of T cells specific for the different SARS-CoV-2 proteins in the early phases of recovery were similar between asymptomatic and symptomatic individuals. However, we detected an increased IFN-γ and IL-2 production in asymptomatic compared to symptomatic individuals after activation of SARS-CoV-2-specific T cells in blood. This was associated with a proportional secretion of IL-10 and pro-inflammatory cytokines (IL-6, TNF-α and IL-1β) only in asymptomatic infection, while a disproportionate secretion of inflammatory cytokines was triggered by SARS-CoV-2-specific T cell activation in symptomatic individuals. Thus, asymptomatic SARS-CoV-2 infected individuals are not characterized by a weak antiviral immunity; on the contrary, they mount a robust and highly functional virus-specific cellular immune response. Their ability to induce a proportionate production of IL-10 might help to reduce inflammatory events during viral clearance.

Исследовали в Сингапуре на группе рабочих -мигрантов в общежитии (несколько сотен человек), после вспышки ковида,  с отбором крови и дальнейшей ее проверкой на антитела к коронавирусу, и всяческие реакции " в пробирке", сравнивая с симптомами и тестами (у кого были).
 В абстракте точка зрения авторов выражена достаточно четко и обоснованно.
У тех, у кого был асимптоматичный ковид- на самом деле был очень "подходящий"  ответ клеточного иммунитета.
Сбаллансированный по количеству и качеству. Это люди, у которых просто хороший противовирусный иммунитет. 
Активированные вирусом Т-лимфоциты у них продуцируют "правильные" цитокины, включая интерферон в рабочих количествах с самого начала, в отличие от тех, кто болеет выраженно симптоматично.
У тех, у кого болезнь протекает асимптоматично- лимофциты продуцируют  количество противо-воспалительных веществ, пропорциональное количеству воспалительных цитокинов.
Количество же "активных" лимофцитов у асимптоматичных и умеренно симтоматичных (ОРЗ) после выдоровления - примерно одинаковое.
Дальше, наверное, никому, кроме меня, особо не интересно, да и местами запутанно.
 Я тут обращу внимание (прописью) на некоторые моменты, касающиеся динамики, и тп.
Кровь "собриали" у живущих в рабочем общежитии. Значит большинство "волонтеров"- сравнительно молодые, и тудоспособные, скорее, здоровые чем с отягчающими проблемами.

Через 2 недели после возникновения очага (примерно через месяц после  1-го подтвержденного случая, средина апреля) в крови 27% (у 131 человке из 478 участников, выбранных рандомно, и кто согласился, возрастом 19-59 лет( около 10% популяции общежития) были антитела к коронавирусу (или IgG к нуклеокапсиду,  или нейтрализующие, или оба типа). Из серропозитивных на момент сдачи крови были с симптомами только 4.6%.
Через 6 недель после первого забора крови - антитела в крови нашлись в крови еще у 171 человека.
Из них только 5.5% были симптоматичные на время забора крови (в основном умеренно).

То есть, за 3 месяца  после 1го случая в общежитии успело переболеть около 60% выборки, если  судить по антителам.
Из них на момент отбора крови около 5% 
было (уже, еще?) умеренно симптоматичных.

Дальше про иммунитет асимптоматичных.
У тех, у кого было больше антител к белку нуклеокапсида коронавируса- было и больше нейтрализующей активности антител (проверяется другим методом).
 Авторы считают что нейтрализующая активность была  связана и с другими антителами (к рецепторо-связывающая части шипика, РСЧ).
Из 106 человек, имеющих антитела к нуклеокапсиду на момент 1-го забора крови, спустя 6 недель, осталось только 85% с антителами.
Среди тех, кто имел нейтрализующие антитела к РСЧ, 134 человека, спустя 6 недель, 91% их не потерял.

Т.е  через 3 мес после вспышки, в группе предположительно переболеших,  10% уже не имели нейтрализующего (предовтращающего заражение) гуморального иммунитета к коронавирусу.


Во всей исследуемой группе (434 человека, т.е. с симптоматичными включительно) после последнего забора крови (6 недельный), или 3 мес. с начала вспышки, 85 человек имели выраженные титры антител. Из них- 57 с антителами к нуклеокапсиду,  где 33 были  на нормальном уровне, а 24- ниже  порогового уровня.

Мое: Другими словами-  у асимптоматичных  и легко симптоматичных на момент забора крови, спустя 3 месяца после 1го случаяв общежитии, или полтора месяца с  первого забора крови, гуморальный иммунитет остался  всего лишь у 19.6% (85 из 434). Большая часть имеющих антитела (те 85%, 91%)- имела их на уровне ниже порогового уровня.

Из  этой группы выбрали 28 человек, у который на момент 1го забора крови еще не было антител.
Из них у15 через 6 недель после первого отбора крови, уже были с антителами к нуклеокапсиду (т.е. они или заболели за это время, или уже были асимптоматично больны, но антитела еще не успели начать вырабатываться), а 13- все еще без.

(мое: не понятно, правда,  почему  авторы решили что эти 13 болели асимптоматично- если  не было антетел ни через 2 недели, ни через 6, да и симптомов тож  не было- а  тестирование на вирус- и вовсе не делали).

Среди этих образцов проверили состояние клеточного иммунитета: реактивность лимфоцитов на синтетические белки коронавируса (фрагменты)- ядерный, мембранный и рецепторный. Оказалось, что почти у всех асимптоматичных,  у кого были  антитела к коронавирусному капсиду (наличие этих антител было маркером гуморального ответа, имеются ввиду те 57), Т-лимфоциты в присутствии "стимулов"    продуцировали интерферон. Только у 2-их из 24 с "допороговыми" уровнями антител, не было никакой реакции.
Т.е, у 98% тех, у кого были антитела  в крови (включая допороговые, "не рабочие" уровни), были и реактивные Т-лифоциты. Присутствовал и гуморальный и клеточный  специфический иммунитет
Более всего стимулировал ответ у Т-лимфоцитов  - мембранный белок коронавируса.
Среди группы из 13 "асимптоматичных" человек, у которых и не было  никогда антител к коронавирусу, т. е., как бы отсутствовал гуморальный иммунитет, у 4 тоже обнаружился Т-клеточный ответ, сравнимый по уровню с теми, кто был "асимптоматичным", но имел антитела. Т.е. у 23%.

(От меня:  наличие Т-клеточного ответа  при отсутствии антител у части  асимптоматичных и без подтвержденного теста, может свидетельствовать  не о том что гуморальный иммунитет "не подключался" у этих "асимптоматично болевших", вто вермя как клеточный - сработал; а о том- что они не были больны вообще, но часть  лимофцитов имела некоторую память  к коронавирусам.
Далее. Если более всего лимфоциты стимулирует мембранный белок, в то время как "доминирующие антитела" все же - к нуклеокапсиду, или шипику, да еще и аналогичная ситуация у 23% тех, у кого не определяется специфический гуморальный ответ- есть шанс, и на перекрестные реакции из-за предыдущих встреч лимфоцитов с другими коронавирусами, и на "врожденный" иммунитет, тоже.
Ничто не говорит, что те 13 были асимптоматичны и переболели без формирвоания гуморального иммунитета вовсе
. Мембранный белок коронавируса, является довльно консервативным белком и может быть похож (антигенно) на аналогичные белки бета коронавирусов. У его  родственника САРС- такая похожесть- есть. Так что "память" может остаться, и реакция на этот стимул (мембранный белок) проявится, тк некто ранее сталкивался с коронавирусами, и может не раз даже, а не "болел асимптоматично" недавно или сейчас.
Авторы, далее, сравнили реакцию Т-лимфоцитов асимптоматичных и симптоматичных.
Симптоматичные- это была другая выборка, короые лечились в больнице, средние и тяжелые. С подтвержденными тетсами на вирус.
И оказалось, что в обоих группах реакции лимфоцитов на белки вируса- похожи.
У симптоматичных, так же, Т-лимфоциты (точнее не кровяные клетки периферической крови) более всего реагировали на белок мембраны коронавируса.
Еще авторы взяли до-эпидемические образцы крови тех, кто не встречался с коронавирусом САРС2 (архивные, 51), и простимулировали их антигенами. 
И оказалось, что в  архивных образцах  Т-лимфоцитов, которые реагируют на фрагментированные коронавирусные САРС2- белки,  было меньше примерно в 10 раз,  чем  в "свежих" образцах.
Далее, эти "архивные" лимфоциты реагируют слабее, и,  преимущественно, только на 1 тип белка из 3х (20 образцов из 51). И только 2% архивных образцов - отреагировали на все 3 пептида.

Т.е. (мое) :  архивные образцы (до эпидемии) показали, что в крови тех, кто не сталкивался с коронавирсуом САРС2, откуда-то есть Т лимфоциты, чувствительные к нему (хоть и в гораздо меньших количествах), кроме того- в 39% образов эти  Т-лимфоциты реаируют на какой-то из белков коронавируса САРС2 выработкой интерферона, а в 2% - реагируют на все 3, как и те, кто болел.
Это, опять же, может говорить как о врожденном иммунитете, так и о том, что
у Т-лимфоцитов в архивных образцах  есть "остаточный" перекрестный иммунитет либо к другим бета-коронавирусам, либо  к некоему предшественнику САРС2.)

Авторы проверили- не уменьшаются ли Т-лимфоциты в количестве со временем, параллельно с вымывающимся гуморальным ответом (проверяемом по антителам).
И оказалось- да, таки уменьшаются. Это отследили на примере 2-4-6 недель по тем асимптоматичным,  из общежития, у которых были замерены антитела в динамике.
Так же авторы проверили, что там с Т-лимфоцитами у тех, кто лежал в больнице с симптомами. Оказалось,  ситуация аналогичная.
Через 7 месяцев после болезни, у части из них "потерялась" чувствительность Т-лимфоцитов или к какому-то 1-му или даже к 2м из тестируемых пептидов коронавируса. Но, как отмечают авторы- к мембранному белку коронавируса чувствительность сохранилась, и у симптоматичных (из больницы), и у асимптоматичных (из обежития), тоже.

В общем, отчасти образцы давно переболевших стали похожи на  архивные.


Поскольку количество и активность коронавирус-специфичных Т-лимфоцитов прогрессивно снизилось со временем, после инфекции, авторы решили сравнить- есть ли отличия с динамике снижения активности у тех, кто болел симптоматично и асимптоматично.
У асимптоматичных, если говорить о свеже-переболевших, активность их Т-лимфоцитов была примерно такой же, как и у свеже-переболевших симптоматично, или как примерно через месяц после их  выздоровления. Т. е. примерно такая же или чуть ниже.
Однако, спустя 2-3 месяца после  болезни, у асимптоматичных Т-клеточный иммунитет был уже заметно ниже, чем у симптоматичных. На том уровне, как у симптоматичных через 4-7 месяцев (или примерно в 2 раза слабее).

Мое: вероятнее всего,  у асимптоматичных не было нужды в формировании сильного адаптивного иммунитета, тк у них с вирусом, все же, хорошо справлялся врожденный (или остаточный перекрестный) иммунитет. Потому специфический иммунитет (и гуморальный и клеточный) отреагировал слабее.


Дальше они сравнили что и сколько  (интерлейкины 1-бета, 2,6,4,10, 12р70, интерферон-гамма, фактор некроза опухолей) продуцируют активированные "ин витро" лимфоциты крови у выборки асимптоматично болевших (из общежития), и выборки тех, кто лежал  в больнице.
В крови контрольных образцов (которые были  без экспозиции к коронавирусу САРС2) лимфоциты не продуцировали цитокинов в присутствии белков коронавируса.
А вот образцы как симптоматчных, так и асимптоматичных больных показали активность ядерных клеток периферической крови.
Но- разную.
Главное отличие (до выздоровления у симптоматичных, и, предположительно, на уровне 2 недель болезни, у асимптоматичных): у "асимптоматичных" после стимуляции в образцах были сравнительно выские уровни гамма-интерферона и интерлейкина 2.
В то время как у симптоматичных, было больше воспалительных цитокинов (особенно у тяжелых- высокие уровни интерлейкина 6, интерлейкина 1-бета и фактора некроза опухолей), диспропорционально количеству клеток% и почти не было интерферона-гамма. 
Ну,  вобщем, уже об этом-то и изложено в абстракте.
Замечу- есть и другие статьи, где в образцах "до эпидемии" обнаруживется иммунный ответ к коронавирусу САРС2, на уровне  до 20+% из популяции.
Tags: иммунитет, коронавирус, размышления, статьи
Subscribe

  • Танго на берегу

    Небо голубое, море голубое: где-то там сливаются лазурь и бирюза. С небольшим сгущеньем, цветовым смещеньем, воды океана отражают небеса. Ветер…

  • На камнях

    Языком своим волна основанье камня лижет. белой пеною полна, подбирается поближе. Разбивается в камнях: на отливе мало силы. Далеко ей до меня,…

  • Ангел ли я

    Ангел ли я.. Что за падение? Где вы мои крылья небесные.. Так высоки скалы отвесные. Жесткая твердь, боль от рождения... Мир, изнутри -…

  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 0 comments