June 2nd, 2021

dream

Препарат леронлимаб

Из моих соображений по поводу "многообещающего" леронлимаба.
Сейчас испытывают леронлимаб, как средство для лечения тяжелого ковида.
leronlimab -это искусственное моноклональное антитело для блокирования рецептора CCR5, который участвует в хемотаксисе имумнных клеток, преимущественно Т-лимфоцитов.
 В "норме"  этот рецептор получает сигнал, связываясь с небольшой молекулой, присланной другой иммунной клеткой, зовущей "на подмогу". Чем больше сигналов, тем ближе к очагу воспаления и поражения. Подходя к месту борбы, Т-лимфоцит становится активированным, готовым на битву, и  попадает благодаря сигналам именно "куда надо".
В идеале все работает правильно, правда, иногда бывают и злоупотребления "врагом", когда прибывшие Т-лимофциты используются не по назначению (например их перепрофилируют, как опухолевое окружение, или заражают, как ВИЧ). 
В случае ковида, лимфоциты прибывают на конкретное место битвы в легких (итп), где есть много вируса, много зараженных клеток, которые надо утилизировать,  и есть массовые разрушения, вызванные вирусом и синдромом высвобождения цитокинов.
Если же рецептор на Т-клетках заблокировать (тем или этим препаратом)- лимфоцит никуда не побежит, тк "ничего не услышит".
По CCR5 и leronlimab есть публикации, что этот механизм  может работать, снижая синдром высобождения цитокинов (в результате чего "выравнивается" иммунный ответ, меньше иммунных клеток гибнет- и естественно меньше высвобождается цитокинов, тк их много выбраасывается при гибели).
Но все это на довольно скромных выборках, и там, на сколько я понимаю, механизм не совсем прямой. Например, есть идеи, что коронавирус активирует резидентные ретровирусные гены (пока еще не понятно, как), которые дальше взаимодействуют с CCR5, повышая его экспрессию, чувствительность или количество, и тогда препарат,  который ингибирует работу CCR5, оказывается эффективным и  для снижения синдрома высвобождения цитокинов. Ретровирусы (не резидентные гены, а вообще)-  они заражают Т лимфоциты через этот рецептор, потому им выгодно когда он рабочий и его много. Встроенные ретровирусные гены, если активировались на работу, толкают клетку на выработку CCR5, нужного им для заражения. Ввиду того что эти гены в геноме давно, и как вирусы не работают,  толку им самим мало (да и не по своей воле они активировались) , зато Т-лимфоцит становится очень чувствительным к сигналам бета-хемокинов.  И "легким на подъем".
Может так, может нет- это еще надо исследовать, пока что это идея.
Collapse )
Или же, что  у разных людей  генетически есть разные типы- количества CCR5 рецептора на иммунных клетках,  ну и у кого их меньше, те меньше и предрасположены  к тому,  что у них будет тяжелый ковид (тк их лимфоциты изначально "глуховаты").
Collapse )
Но,  идея использования леронлимаба: если можно снизить хемотаксис (и иммунную активацию ->апрегуляцию -> гиперактивацию), почему бы не попробовать так полечить, особенно когда толком не разработан протокол лечения?  Компания производитель антител делает клинические испытания (если удастся- это будут миллионы заработка, ковидных больных- вагон и маленькая тележка, точно больше чем по другим испытываемым категориям применения).
Есть  и эксперимент на больных, поставленный неравнодушными врачами:
Collapse )
Механизм вроде бы предполагает, что ингибирование молекулы CCR5 снизит хемотаксис макрофагов и Т-лимфоцитов в очаг поражения. Логика такая:
У тяжелых ковидных больных отмечается лимфоцитопения (т е Т-лимфоциты разрушаются, либо в борьбе (особенно киллеры CD8+ T-cells, либо от заражения (кто знает), это дело пока не первой важности для исследователей), и это факт, что у тяжелых отмечается снижения популяции Т-клеток, да и прочих иммунных клеток тоже. Макрфоаги тоже страдают, количественно, не только качественно. Так что если убрать воспалительные маркеры  привлекающие "лишние" имумнные клетки на место борьбы (например блокировать цитокины или интерлейкины), или или заблокировать рецепторы (используя леронлимаб) иммунных клеток к ним- то можно их уберечь от "ненужных" организму и мало попогающих выздоровлению разрушений (и гиперактиваций). Где-то аналогия кортикостероидам (по общему принципу эффекта), только более таргетно-специфеская.
Collapse )
У врачей исследователей  из США в группе было 10 человек ( в разных госпиталях), и 4 умерли за 14 дней лечения леронлимабом (и "стандартным лечением", естественно). Уровни CCL5 у тяжелых больных были выше, чем у средних и легких больных, впрочем, и другие маркеры воспаления тоже были заметно выше (хоть и не достоверно).  Это типичная картина тяжелых- у них много циктокинов и маркеров воспаления, да и вируса, обычно, тоже.
Согласно предствалениям авторов, когда четко повышен CCL5, то можно повлиять через CCR5 (хотя и не только через него). Пусть  значимость CCR5 толком не понятна что в опухолевом процессе (почему его становится больше при некоторых опухолевых процессах, и на соклько это важно), что в инфекционном, но  - а вдруг сработает.
Collapse )
На мой взгляд, тыкание в такие "потенциально терапевтические" цели подобно ползанию слепых котят. Но шанс на удачу, тем не менее, есть (хотя ниже, чем на неудачу).
Контроля в эксперименте не было, но они апеллируют: что вот в НЙ на вентиляторе умирало до 88% больных в первую волну, так что, значит их результат лечения препаратом- показательный (умерло всего 40% больных за 2 недели).
Такой себе аргумент, тк кроме препарата было и "стандартное лечение", и в приницпе, обычно и с вентилятора и из реанимации примерно половина и "поправляется" за пару недель.. Далеко не везде было так ужасно, как в госпитялях НЙ вначале эпидемии в США.
Т.е критерий оценки эффективности у них "так себе".
Если идея использования препарата леронлимаб "иммуносупрессивная" (подавить миграцию имумнных клеток в очаг воспаления) - то, вообще, с ней справляется дексаметазон, который дешевле. Примерно на том же уровне, если не лучше.
Так что я особого лекарственного смысла в леронлимабе для лечения ковида пока что не вижу.