June 21st, 2020

dream

Кортизол при ковиде

Недавно английскими учеными было проведено клиническое исследование  эффективности лечения дексаметазоном, которое, вроде бы наметило "прорыв" в лечении тяжелых ковидных больных. пациентам давали 6 мг лекарства внутривенно или перорально, в течении 10 дней, и отмечали их выживаемость в течении 28 дней.
Дексаметазон - это синтетический глюкокортикостероидный гормон,  гидрокортизон, препарат, обладающий противовоспалительным, иммуносупрессивным свойством.
Потому, вроде бы понятно, что, раз у больных тяжелой формой ковида есть нечто вроде "цитокинового шторма", то ударная доза стероида, подавляющего иммунный ответ (и воспаление, соответственно) может помочь решить проблему с поражениями тканей (которые, предполагается, страдают в основном из-за чрезмерной реакции иммунитета- одна из версий).
А может и не помочь. Во всяком случае, предыдущие работы китайцев на этут тему, по опыту их лечения на меньших выборках, показывали смешанные результаты ( в одних группах применения кортикостероидов (разными способами) помогало, в других не  влияло, в третьих вообще, даже отягощало).
Британское исследование  пока самое большое. Но еще не опубликованное,  даже на уровне препринта, и хотелось бы взглянуть. Сколько там групп, каких,  итд. Потому что мелькала информация по этому же исследованию- что среди тяжелых больных применение кортикостероида уменьшало смертность чуть ли не на треть (в некоторых группах), это очень  перспективно, однако, при менее тяжелых случаях, в группе, пролеченной дексаметазоном смертность была выше, чем в контроле (примерно на 20%).
 Недавно появилась публикация других английских ученых, которые меряли у больных ковид-19 уровни кортизола ( это природный глюкокортикостероидный гормон стресса, гидрокортизон, выполняющий  в организме примерно те же функции, что и синтетические кортикостероиды, вроде дексаметазона).
Изначально у них была идея, что у тяжелых больных, возможно, подавлена функция коры надпочечников,  и из-за этого иммунная система, ажитированна я вирусом, реагирует чрезмерно, и "отрегулировать" ее нечем.
Оказалось, что это не совсем так.
У тех больных, которые проявляли наиболее тяжелую картину, были повышенные уровни кортизола, иногда очень сильно повышенные. Судя по уровню кортизола, этого гормона стресса вырабатывалось в избытке, чтобы подавлять функции имумнной системы (до 3000+ нмоль/л,  в 1.5-30 раз выше "нормы").
(Пик деятельности надпочечников приходится на утренние часы (6–8 часов), спад — за пару часов до сна (20–21 час. Утренняя норма кортизола в пределах 101,2–535,7 нмоль/л, вечерняя — 79,0–477,8 нмоль/л)
Согласно их данным, уровни кортизола в крови сами по себе могли быть маркерами тяжести заболевания и вероятности летального исхода лучшими, чем с-реактивный белок, D- димер и соотношение нейтрофилов  к лейкоцитам (считающиеся наиболее показательными).
 Конечно, это все на уровне корреляций, а не причинно следственных связей (  что там первично, что вторично, какие механизмы, надо будет разбираться), но наличие такой связи, на мой взгляд,  это еще один момент для понимания, что иммуносупрессанты лучше применять осторожно и вдумчиво,  тк случаи могут разниться.
В норме организм вырабатывает в сутки примерно 15-20 мг кортизола. В стрессе - около 85 мг. В шоковом состояниии, до 175 мг (что в 6–10 раз выше нормы).
Дексаметазон, кстати,  подавляет  имунитет примерно в 30 раз сильнее, чем кортизол. Доза в 6 мг ( в приницпе, нормальная для тяжелых случаев) дексаметазона примерно эквивалента "шоковой" естественной кортизоловой.
[Spoiler (click to open)] Из статьи:
Physiological stress from critical illness and elective surgery increases serum cortisol concentrations and bioavailability by activation of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis, decreased metabolism of cortisol, and a reduction in the amount of binding proteins (eg, cortisol-binding globulin).
The increase in cortisol is an essential part of the body's stress response, triggering adaptive changes in metabolism, cardiovascular function, and immune regulation.
To our knowledge, our analyses show for the first time that patients with COVID-19 mount a marked and appropriate acute cortisol stress response and that this response is significantly higher in this patient cohort than in individuals without COVID-19.

Patients with COVID-19 whose baseline cortisol concentration was equal to or less than 744 nmol/L (268 patients [67%]) had a median survival of 36 days [95% CI 24–not determined]; whereas, patients with COVID-19 whose cortisol value was more than 744 nmol/L (135 patients [33%]) had a median survival of 15 days [10–36] (log-rank test p<0·0001; figure).

Median cortisol concentration in the group of patients with COVID-19 was 619 nmol/L [IQR 456–833] versus 519 nmol/L [378–684] in the patient group who did not have COVID-19 (p<0·0001)

The cortisol stress responses observed in this cohort range up to 3241 nmol/L.

Furthermore, we found that high cortisol concentrations were associated with increased mortality and a reduced median survival, probably because this is a marker of the severity of illness.
In our cohort, cortisol seemed to be a better independent predictor than were other laboratory markers associated with COVID-19, such as CRP, D-dimer, and neutrophil to leukocyte ratio.
Multivariable analysis showed that a doubling of cortisol concentration was associated with a significant 42% increase in the hazard of mortality, after adjustment for age, the presence of comorbidities, and labora
tory tests (appendix p 3).